Профилактика аффективных фаз, как уже указывалось, бывает успешной у 60… 70 % больных. Поскольку эффект проявляется лишь через много месяцев после начала приема лития, для клиницистов чрезвычайно важно иметь ранние прогностические критерии. Найти четкие психопатологические признаки, предсказывающие неуспех профилактики, пока не удалось. Указывают на то, что «типичные» картины лучше поддаются профилактике и что лучше лечатся больные с отягощенной гомогенной наследственностью [Maj M. et al., 1984]. По данным этого автора и многих других, эффект лучше при биполярном течении заболевания. В нашей группе больных это не подтвердилось: у больных с монополярным течением МДП в результате профилактики суммарная длительность депрессивных фаз уменьшилась на 71,5 %, а их количество — на 43,7 %. Аналогичные показатели у больных с биполярным течением составили 43,7|% и 35,5 %. Эти различия оказались статистически значимыми и указывают на худшие результаты профилактики при биполярном течении психоза. Очевидно, это объясняется более тяжелым процессом при биполярном течении, в то время как типичные депрессивные фазы без присоединения маниакальных свидетельствуют о меньшей глубине патологического процесса.

Таким образом, из клинических критериев прогностически благоприятными являются четко очерченные, типичные, не затяжные фазы, особенно при монополярном течении. Данные о лучших результатах при биполярном МДП, возможно, обусловлены непосредственным антиманиакальным действием лития, приводящим к смягчению маниакальных фаз, в то время как собственно профилактическое действие в отношении депрессии выражено слабее.

Демографические факторы, в том числе образование, социальная роль и роль в семье (глава или зависимый член), на результатах профилактики не сказывались. Психологические обследования (с использованием MMPI и теста Айзенка) выявили, что среди больных, торпидных к литию, чаще встречаются люди с психопатическими, паранойяльными чертами, с высоким баллом невротизма; хороший эффект терапии наблюдается у пациентов со склонностью к ипохондрии и психастеничности, а также у тех, психологический профиль которых приближается к нормальному [Maj. М. et al., 1984; Smigan L., 1985].

В связи с тем, что ни симптоматика приступов, ни течение психоза, ни демографические данные не дают достаточной информации о прогнозе профилактики, внимание исследователей уже давно обратилось на выявление биологических особенностей больных, реагирующих и не реагирующих на литий. Четко установлена корреляция эффекта с концентрацией лития в плазме крови (она должна быть выше 0,6 ммоль/л). Но и наличие достаточной концентрации не всегда обеспечивает положительные результаты.

Много исследований посвящено другому показателю: содержанию лития в эритроцитах [Greenspan K-, 1975; Mendels J., Fra-zer A., 1975; Persson G., 1977; Mendlewicz J., 1982]. При этом эритроциты принимаются за модель клетки вообще, а следовательно, и клетки мозга. Проникновение лития через клеточную мембрану и вмешательство во внутриклеточный метаболизм электролитов — важное звено в механизме действия лития. Обычно концентрация в клетках составляет /з от внеклеточной. Найдены небольшие различия между соотношением концентраций в эритроцитах и плазме у здоровых и больных МДП, у депрессивных, маниакальных больных и в светлом промежутке [Ehrlich В., Diamond J., 1980]. По выражению этих авторов, «МДП — болезнь клеточной мембраны». Вместе с тем сопоставления концентрации лития в эритроцитах и эритроцитарного индекса с эффектом профилактики очень разноречивы; одни авторы не находят связи, другие считают, что индекс эритроциты/плазма дает наиболее полную информацию о прогнозе. Однако высокий индекс иногда связывают и с более выраженными побочными эффектами [Persson G., 1977].

Учитывая противоречивость данных, мы в течение последних 8 лет уделяли особое внимание распределению лития между плазмой и эритроцитами. Концентрации определяли спектрофотометрическим методом. За эти годы 108 больным регулярно определяли концентрацию лития в плазме и в эритроцитах, высчитывали их соотношение, сопоставляли каждую величину с эффектом лечения и наличием побочных действий. Мы придерживались концентрации в плазме 0,6… 0,8 ммоль/л как оптимальной. Она обеспечивалась разными дозами карбоната лития — от 0,6 до 1,5 г. При одной и той же дозе и частых определениях концентрации лития в плазме выявлялись ее колебания. Мы всегда, расспрашивая больных, старались определить причину повышения или понижения концентрации лития: количество пищи и питья, повышение температуры тела с последующим гипергидрозом и т. п. Конечно, эти данные недостаточно надежны, они намного точнее, когда больной обследуется в специализированном центре, где учитывается каждый грамм жидкости, каждый миллиграмм соли.

Кроме случайных колебаний у 4 больных, с возрастом концентрация неуклонно повышалась, дозы приходилось снижать; за 10… 12 лет лечения они перешли с 900 мг на 300… 450 мг карбоната лития. Концентрация в эритроцитах, как правило, составляла!/з плазменной, т. е. 0,2… 0,3 ммоль/л. Если при высокой концентрации в плазме в эритроцитах лития было мало, мы подозревали, что больной не принимает литий, как положено, и проглотил таблетки перед обследованием.

Мы сравнили эффективность профилактики в группах больных с концентрацией в плазме 0,6… 0,7 и 0,8…! ммоль/л; полным эффектом считались исчезновение фаз или их значительное ослабление, укорочение, урежение, когда не требовалось ни лечения специфическими средствами, ни изменения режима жизни, Аффективные состояния улавливались только самим больным и близкими. Улучшения средней степени мы исключили.

В группе, обозначенной «без эффекта», по существу, в какой-то мере также наблюдалось улучшение, во всяком случае возникающие депрессивные и маниакальные фазы не требовали госпитализации. Больные с полным отсутствием эффекта в эту группу для анализа концентраций не вошли (включены больные, принимающие литий много лет, все более 6, а при отсутствии всякого улучшения прием лития был бы уже прекращен). Второе сравнение — эффективность и концентрация лития в эритроцитах выше 0,3 ммоль/л и ниже.

Третье — сравнение по эритроцитарному индексу: выше и ниже 0,5. Результаты представлены в табл. 9.

Достоверной корреляции между проанализированными показателями не получено. Эти же показатели распределения лития мы сравнили с частотой побочных эффектов (выраженная полиурия, полидипсия, нетоксический зоб, очень выраженный тремор рук, тахикардия, головокружение, пошатывание при ходьбе).

При высоком эритроцитарном индексе чаще наблюдаются побочные эффекты, и если он приближается к 1, надо опасаться интоксикации. Быстро нарастал индекс при повышении дозы у 6 больных (дозу повышали при маниакальном состоянии). Все эти 6 больных перенесли кратковременное состояние интоксикации при содержании лития в плазме крови 0,52… 0,75 при индексе 0,65… 0,73. Выраженная полиурия — полидипсия развилась у больной с концентрацией лития в плазме 0,38 ммоль/л и в эритроцитах— 0,3 ммоль/л (индекс 0,79!). Таким образом, мы не смогли подтвердить, что величина концентрации лития в эритроцитах, так же как и отношение ее к содержанию в плазме, является прогностическим фактором. Однако определения лития в эритроцитах могут предупредить развитие осложнений.

Таблица 9. Зависимость эффекта профилактики и побочных явлений от распределения лития в плазме и эритроцитах

Как уже было сказано, литий эффективен не у всех больных, у 20… 30 % он не оказывает профилактического влияния. Кроме того, часть больных с хорошим эффектом бывают вынуждены отказаться от него из-за плохой переносимости. В связи с этим продолжаются поиски других средств, предупреждающе действующих на развитие аффективных фаз.

Альтернативным средством для лечения и профилактики аффективных фаз МДП в настоящее время становятся противосудорожные средства: карбамазепин (финлепсин, тегретол) и препараты вальпроевой кислоты.

В 1979 г. Т. Okuma в исследовании с двойным слепым контролем показал преимущества финлепсина при лечении маниакальных состояний по сравнению с аминазином (цит. по Н. Wunderlich и соавт., 1983). В последней работе описаны 15 больных, преимущественно с депрессивными состояниями (13 человек), которым после отмены недостаточно эффективного лечения антидепрессантами или нейролептиками все. препараты отменяли и назначали финлепсин от 600 до 1200 мг/сут. В1 период лечения дозы контролировались определением содержания финлепсина в плазме. В 11 случаях был получен «очень хороший» и «хороший» эффект. Улучшение наступало быстро, в первые же дни лечения.

Стали поступать сведения и о профилактическом эффекте финлепсина, а затем и вальпроевой кислоты. Они были тем более ценны, что препараты назначались, в основном, тем больным, у которых не удалось добиться хорошего эффекта, применяя соли лития. Отмечается, что скорее устраняются маниакальные фазы, что эффект проявляется быстрее, чем у лития, что особенно хорошее действие финлепсин оказывал на формы с непрерывным течением [Kishimoto A. et al., 1983].

Иногда финлепсином заменяют литий не полностью, а частично [Nolen W., 1983], однако целесообразность этой комбинации ставится под сомнение наблюдениями о частоте нейротоксических проявлений при таком сочетании [Chukla S. et al., 1984]. Описаны состояния помраченного сознания, нарушения ориентировки, парестезии, нарушения координации, хотя дозы лития и финлепсина контролировались определением концентрации их в плазме. Делают вывод, что литий «понижает порог чувствительности к нейролептическому действию финлепсина», особенно у больных, имевших в прошлом такие вредности, как сотрясение мозга, многочисленные сеансы ЭСТ.

При испытании амида вальпроевой кислоты (препарат депамид), которым заменили литий, не дававший хорошего терапевтического эффекта в течение нескольких месяцев, выяснилось, что количество приступов в группе уменьшилось на 45,6 %, маниакальных фаз — на 57,1 %, депрессивных — на 19,2 %. Резко уменьшилась тяжесть болезненных проявлений [Puzynski S., Klosiewicz L., 1984]. При исследовании механизма действия финлепсина выяснено, что он затрагивает много медиаторных систем и с литием его роднит то, что оба понижают метаболизм ГАМК.

Появление новых профилактических средств крайне необходимо, и то, что в ряде случаев противосудорожные средства оказываются эффективными там, где не помогает литий, позволяет надеяться, что предупреждать новые фазы болезни удастся у большего числа больных. Что же касается безопасности лечения, то, пока не накоплен большой материал, трудно судить о том, что вызывает больше нежелательных эффектов — литий или финлепсин. Из практики лечения эпилепсии, а также по данным специальных исследований [Эди М. Ж., Тайрер Дж. X., 1983] известно, что финлепсин вызывает ряд неврологических побочных эффектов (диплопия, нистагм, вялость, атаксия, ощущение недомогания), повышает антидиуретическую активность плазмы (в связи с этим описаны случаи водной интоксикации). Описаны осложнения, которые являются следствием идиосинкразии (желтуха, апластическая анемия, генерализованная эритема), тяжелые случаи дисморфогенеза у плода, когда финлепсин принимается беременной женщиной.

Препараты вальпроевой кислоты, помимо этого, вызывают тромбоцитопению, увеличение времени кровотечения (мы наблюдали усиление носовых кровотечений), а также патологические функциональные сдвиги в поджелудочной железе с повышением диастазы в моче, что выражается в диспепсических жалобах, тошноте, повторной рвоте, из-за которой препарат приходится отменять.

Таким образом, в настоящее время основным средством профилактики аффективных приступов являются соли лития; при правильной организации лечение ими достаточно безопасно и надежно, но есть реальная надежда на широкое внедрение в практику и других средств.