Несмотря на появление все новых антидепрессантов, у значительной части больных депрессией (25… 30 % по данным различных исследователей), лечение оказывается безрезультатным или недостаточно эффективным. Некоторые психиатры объясняют случаи безуспешной терапии резистентностью к действию антидепрессантов. Этому вопросу посвящена обширная литература, хотя само понятие терапевтической резистентности определено недостаточно четко и по-разному понимается отдельными авторами. Мы не останавливаемся на этом вопросе, поскольку он освещен в работе Р. Я. Бовина и И. О. Аксеновой (1982). Повседневный клинический опыт показывает, что большая часть неудач обусловлена не терапевтической резистентностью депрессивных состояний, а неправильным лечением. Этой точки зрения придерживаются Н. Lehmann (1977) и многие другие исследователи.
Схематически причины безуспешной терапии можно разделить на 5 групп: 1) трудности в распознавании и квалификации депрессивного состояния (например, так называемые «замаскированные» депрессии) и как результат — неправильный выбор препарата; 2) неправильная методика лечения; 3) присущая данному психопатологическому синдрому низкая курабельность (депрессивно-деперсонализационный синдром); 4) большая спонтанная длительность депрессивной фазы; 5) истинная резистентность ко всем или отдельным видам терапии, присущая данному больному, вне зависимости от психопатологической характеристики депрессивного состояния.
Поскольку в предыдущих разделах главы рассматривались психопатологические критерии для выбора антидепрессантов, мы не останавливаемся на них подробно. Применение препарата вне зоны его показаний (см. рис. 1) снижает эффективность терапии и увеличивает побочное действие: если антидепрессант используется правее его зоны (например, новерил или имипрамин при тревожно-депрессивном синдроме), это может вызвать обострение тревоги, если левее (например, амитриптилин при анергической депрессии)—уменьшается антидепрессивное действие, лечение затягивается, а если все же удается добиться лекарственной ремиссии, то она оказывается неполной.
Но и при правильном выборе препарата результаты терапии в большой степени зависят от дозы лекарства, ее распределения в течение суток, способа введения. Считается, что для достижения терапевтического эффекта необходимо, чтобы в крови постоянно поддерживалась концентрация антидепрессанта, превышающая определенный минимальный уровень. Для этого количество поступающего в организм препарата должно полностью восполнять его убыль, происходящую за счет его разрушения, главным образом в печени, связывания и выведения. Скорость разрушения антидепрессантов зависит от активности определенных ферментов, которая генетически детерминирована и, кроме того, может усилиться под влиянием приема некоторых препаратов: барбитуратов, ряда других антиконвульсантов, а также самих трициклических антидепрессантов. Поэтому больным, у которых разрушение и выведение антидепрессантов происходит слишком быстро, необходимы большие дозы и более частые приемы, а также парентеральный путь введения, минующий портальный круг и печень.
На самом деле терапевтическое действие антидепрессантов зависит еще от ряда факторов: от того, какая часть находящегося в крови препарата проникает в те структуры мозга, в которых реализуется его действие, от чувствительности рецепторов и плотности мест его связывания в области нервных окончаний и др. Поэтому начало лечения с малых доз и медленное их наращивание могут способствовать возникновению резистентности к данной группе антидепрессантов, так как при такой тактике активация систем, элиминирующих антидепрессанты, будет увеличиваться параллельно с наращиванием дозы.
Таким образом, можно выделить две формы резистентности: врожденную и приобретенную. Однако граница между этими формами относительная, так как во втором случае индукция ферментных систем проявляется в большей степени у тех больных, у которых уже имеется генетически обусловленная повышенная активность этих ферментов. Скорость развития и величина приобретенной резистентности являются результирующей двух переменных: длительности медикаментозного воздействия и наследственно обусловленной предрасположенности. Поэтому терапевтическая резистентность к антидепрессантам наступает при затяжных фазах, а также часто наблюдается при лечении депрессии у больных эпилепсией, длительное время принимающих барбитураты.
За многие годы лечения больных депрессией мы ни разу не встречали абсолютной резистентности ко всем видам антидепрессивной терапии, за исключением больных с тяжелым и длительно протекающим депрессивно-деперсонализационным синдромом, и ее существование представляется нам маловероятным, хотя она иногда упоминается в литературе.
Депрессивно-деперсонализационный синдром нельзя рассматривать только как одну из форм эндогенной депрессии, поскольку деперсонализация является иным регистром, а не просто одним из симптомов депрессивной фазы. В тех случаях, где удается добиться редукции деперсонализации, депрессивная симптоматика достаточно хорошо поддается терапии. При наличии выраженной деперсонализации резко снижается эффективность терапии и других психических заболеваний.
Иногда в разряд терапевтически резистентных попадают больные с затяжной реактивной (невротической) депрессией, но при невротической (а не реактивно-спровоцированной эндогенной) депрессии нельзя ожидать хорошего терапевтического эффекта от антидепрессантов, поскольку их действие направлено только на патогенетические механизмы эндогенной депрессии. Отмечается также, что часто терапевтическая резистентность к антидепрессантам встречается при депрессивно-фобических состояниях [Бовин Р. Я., Аксенова И. О., 1982, и др.], однако в значительной части случаев в основе этого синдрома лежит тревога, а не механизм эндогенной депрессии, и, следовательно, антидепрессанты должны оказаться малоэффективными.
Таким образом, причины неудачного лечения таких больных обусловлены не терапевтической резистентностью, а неправильным лечением. Тем не менее на нашем уровне знаний причины резистентности известны недостаточно, и нельзя исключить, что низкая эффективность различных препаратов, действие которых реализуется через моноаминергические системы, обусловлена какими-то особенностями реагирования на уровне рецепторов.
В литературе описано множество способов борьбы с терапевтической резистентностью, однако их обилие свидетельствует об их малой эффективности. В большей степени борьба с терапевтической резистентностью сводится к методам лечения затяжных депрессивных состояний. В тех случаях, где действие какой-либо группы антидепрессантов, обычно трициклических, было, несмотря на большие дозы, парентеральное введение и обоснованность их назначения, с самого начала недостаточно эффективным либо постепенно снизилось в процессе лечения, первым шагом является смена препаратов, причем новый антидепрессант должен принадлежать к другой группе. Так, трициклические антидепрессанты заменяются ингибиторами МАО, «атипичными» антидепрессантами или (при их недостаточной эффективности), ЭСТ. Часто такая замена приводит к значительному улучшению, которое продолжается до полной ремиссии. Однако при особенно длительных депрессивных фазах наступившее улучшение опять постепенно уменьшается, в результате чего приходится вновь назначать новый препарат.
В подобных случаях подтверждается предположение, что антидепрессанты не обрывают спонтанное течение депрессивной фазы, а лишь снимают симптоматику в период лечения. Преждевременная отмена терапии, даже при полном регрессе проявлений депрессии, приводит к ее рецидиву, причем создается впечатление, что возобновившаяся депрессия хуже поддается лечению. Для того чтобы избежать возможности рецидивов, необходим тщательный анализ состояния больного, так как в подобных случаях часто можно обнаружить резидуальные признаки депрессии: легкие суточные колебания настроения, отсутствие ощущения свежести, «выспанности» при пробуждении, запоры, раннее пробуждение и т. п. Антидепрессанты следует отменять медленно. Дополнительным методом оценки своевременности отмены является дексаметазоновый тест: если его показатели не нормализовались, имеется большой риск рецидива.
Однако столь однозначная зависимость течения депрессивной фазы только от эндогенных ритмов существует не во всех случаях: нередко 1—2 сеанса ЭСТ или введение пирроксана приводят к наступлению интермиссии. Эти и другие подобные им наблюдения позволяют предположить, что поддержание депрессивного состояния осуществляется несколькими патологическими биологическими системами, и, несмотря на спонтанную нормализацию одной из них (вероятно, ведущей), другие продолжают удерживать затянувшийся патологический процесс. Это предположение подтверждается тем, что быстрый купирующий эффект однократных приемов адреноблокаторов, триптофана, а также ЭСТ обычно наблюдается во вторую половину депрессивной фазы.
Во всяком случае, присоединение к трициклическим антидепрессантам пирроксана или фентоламина по описанной ранее методике часто дает положительный эффект. К методам, повышающим терапевтическую чувствительность, относятся сочетание традиционных трициклических антидепрессантов с хлорацизином, при этом недельные курсы хлорацизина (60… 90 мг в день) чередуются с недельными курсами парентерально вводимого мелипрамина; присоединение метилфенидата (центедрина); метод обрывов, который в последнее время был подробно описан Г. Я. Авруцким и А. А. Недува (1981). Тем не менее основным способом сокращения резистентных к терапии депрессий является правильный выбор метода лечения.
Основным критерием для выбора антидепрессивной терапии в повседневной клинической практике остается психопатологическая симптоматика, отражающая структуру синдрома. Были предприняты попытки использовать математические методы, в частности дискриминантный анализ, для выделения прогностически значимых симптомов, причем более четко выявились прогностически неблагоприятные признаки [Зайцев С. Г. и др., 1983].
Последние годы стали шире использоваться фармакологические пробы и биологические тесты для выбора и прогноза эффективности медикаментозной терапии депрессии. Применялись разовые инъекции имипрамина для предсказания результатов последующего курсового лечения этим препаратом. Несмотря на отдельные публикации о позитивных результатах, дальнейшие исследования показали малую информативность пробы. Этого и следовало ожидать, учитывая различия между действием разового и систематического введения антидепрессантов.
С. И. Павловским (1984) были использованы разовые нагрузки триптофаном и ДОФА для прогнозирования эффективности имипрамина и амитриптилина: при положительной реакции на триптофан лучшие результаты были получены при лечении амитриптилином. Улучшение состояния после приема ДОФА и амфетаминов свидетельствовало об эффективности последующего применения имипрамина.
Для выбора терапии, особенно у больных тревожной депрессией, нами широко используются диазепамовый и дексаметазоновый тесты. Тревожный вариант диазепамового теста указывает на необходимость лечения анксиолитиками. При двух других вариантах степень редукции симптоматики позволяет судить об удельном весе тревоги в структуре синдрома и, соответственно, сделать выбор между отдельными антидепрессантами: при значительном улучшении в процессе введения диазепама следует использовать амитриптилин либо его сочетание с феназепамом или другим анксиолитиком, при слабом изменении состояния рекомендуется имипрамин или другой антидепресеант, не обладающий сильным транквилизирующим компонентом действия.
Существенным преимуществом диазепамового теста являются простота, позволяющая проводить его в любых условиях, и то, что результаты можно получить за 10… 20 мин. Дексаметазоновый тест требует наличия биохимической лаборатории, в которой можно определять кортизол или 11-ОКС, и занимает больше времени. Поэтому он менее пригоден для экспресс-диагностики. Однако его ценность велика в тех случаях, когда дифференциальная диагностика между эндогенной и невротической депрессиями или между депрессией и тревогой вызывает затруднения. Поскольку в данных случаях диагноз предопределяет и терапию, патологические данные дексаметазонового теста указывают на необходимость применения антидепрессантов, а не стимуляторов или транквилизаторов.