Роль установленных генных мутаций в пусковых механизмах болезни остается еще недостаточно выясненной. Обнаружено, что некоторые мутации в гене -APP ответственны за увеличение продукции -амилоида, из агрегатов которого формируются так называемые сенильные, или амилоидные, бляшки. Существуют предположения, что отложения -амилоида в межклеточном пространстве тканей головного мозга не только нарушают движение межклеточной жидкости и оказывают механическое давление на близлежащие нейроны и их отростки, но и в виде сенильных бляшек обладают нейротоксичностью, вследствие чего нервные клетки подвергаются дегенерации и это в конечном итоге приводит к их распространенной гибели.

Сам по себе -амилоид представляет собой продукт протеолитического разрушения высокомолекулярного белка-предшественника -амилоида ( -APP). Длительное время считалось, что только аномальный процесс превращения белка-предшественника приводит к образованию -амилоида. Однако недавно было установлено, что -амилоид продуцируется в ходе физиологического превращения на протяжении жизни всех людей. Лишь вызванная мутациями в -APP-гене гиперпродукция -амилоида или удлинение его молекулы за счет присоединения двух дополнительных аминокислот приводит к патологическому процессу усиленного образования амилоидных бляшек, поскольку удлиненные пептиды агрегируют значительно чаще, чем более короткие их формы.

Биологические функции генов-пресенилинов не вполне ясны, однако установлена прямая связь между мутациями в генах-пресенилинах и образованием -амилоида. В частности, было показано, что эти мутации вызывают образование удлиненного пептида -амилоида, т. е. они действуют в конечном итоге через те же патологические механизмы, что и мутации в гене -APP , приводя к изменению в процессе превращения -амилоида.

Хотя недавние успехи молекулярной генетики представили убедительные доказательства генетической природы значительной части семейных случаев болезни Альцгеймера, остается неизвестным, какую роль играют генетические факторы в развитии спорадических форм болезни, на долю которых приходится около 90 % всех случаев деменции альцгеймеровского типа.

Идентифицированный недавно е4 изоморфный вариант ApoE гена [Saunders R. et al., 1993] признан в настоящее время главным генетическим фактором риска подверженности поздней болезни Альцгеймера (т. е. сенильной деменции альцгеймеровского типа). В нескольких независимых исследованиях было установлено, что е4-аллель ApoE гена встречается достоверно чаще у больных с сенильной деменцией альцгеймеровского типа по сравнению с контрольной группой лиц того же этнического происхождения. Высказано предположение, что полиморфизм в гене АроЕ4 ответствен за механизм взаимодействия с процессом превращений -амилоида и, по-видимому, способен ускорять агрегацию последнего и таким образом приводить к более раннему образованию амилоидных бляшек [Haas С., 1996].

Все открытые генетические аномалии так или иначе влияют на процессы, связанные с аномалиями в амилоидных превращениях, которые приводят к образованию амилоидных бляшек. Признание найденных генетических мутаций этиологическими факторами (по крайней мере части случаев) болезни Альцгеймера основано на предположении о том, что аномальный процесс амилоидогенеза является ключевым патогенетическим звеном заболевания. В соответствии с этой гипотезой аномальный амилоидогенез предшествует нейрофибриллярным изменениям, выступая в качестве причины нейрональной дисфункции и последующей гибели нейронов [Giaccone G et al., 1989].

Однако недавнее количественное изучение биопсийного и аутопсийного материала показало, что тяжесть деменции, отражающая прогрессирование заболевания, в большей мере коррелирует не с количеством сенильных (амилоидных) бляшек, а с плотностью нейрофибриллярных клубков и с утратой синапсов [Masliah E., Terri R. D., 1993]. Кроме того, большое количество амилоидных бляшек обнаруживается часто и в коре головного мозга недементных стариков.

По мнению H. Braak и E. Braak (1996), возможно, более патогенетически значимым процессом, вызывающим гибель нейронов и развитие деменции, является не аномальный амилоидогенез, а накопление гиперфосфорилированного нерастворимого т-протеина, который составляет основу парноскрученных филамент, образующих нейробифриллярные клубки. Проспективные клинико-анатомические исследования показали, что имеется четкая последовательность в распространении нейрофибриллярной патологии от нижнемедиальных височных отделов аллокортекса на лимбические образования и далее на ассоциативные зоны коры больших полушарий головного мозга [Braak H., Braak E., 1996]. Это иерархическое распространение нейрофибриллярной патологии четко соответствует последовательным переходам в развитии болезни от инициальных доклинических симптомов к мягкой, а затем к умеренной и тяжелой деменции [Jellinger К. A. et al., 1991; Braak H., Braak E., 1991, 1992, 1994; Berg L. et al., 1993].

Другим нейроморфологическим феноменом, обнаруживающим параллелизм с прогрессированием когнитивного снижения, является уменьшение числа синапсов в лобной и височной коре и гиппокампе [Masliah E. et al., 1993; Terry R. et al., 1994]. Такая корреляция позволила предположить, что развитие деменции при болезни Альцгеймера связано с утратой синаптических контактов в специфических корковых и подкорковых областях мозга [Masliah E., Terry R., 1993].

В настоящее время нет убедительных данных о казуальных взаимоотношениях между синаптической плотностью и невритической патологией при болезни Альцгеймера [Terry R. et al., 1991; Jellinger K. A., Bancher C., 1994], однако предполагается, что утрата синапсов отражает нейрональную дегенерацию в специфических областях коры, вызванную пока еще неизвестным патологическим процессом, который в конечном итоге приводит к нейрональной гибели и прерыванию интракортикальных, кортико-кортикальных и корково-подкорковых связей, что и является главной причиной развития деменции [Hof P. R., Morrison J. H., 1994]. Так называемые морфологические маркеры болезни Альцгеймера — сенильные бляшки и нейрофибриллярные клубки, возможно, отражают лишь неспецифический ответ нейрональной ткани на основной патологический процесс, молекулярные основы и патогенез которого нуждаются в дальнейшем уточнении [Jellinger K. A., Bancher С., 1994].

Выполненные многочисленные нейрогистологические и нейрохимические исследования аутопсийного мозга больных деменциями альцгеймеровского типа позволили установить несколько каскадов биологических событий, происходящих на клеточном уровне, которые предположительно вовлечены в патогенез заболевания: нарушение процессов фосфорилирования белков, изменения в метаболизме глюкозы и активация процессов перекисного окисления липидов. Высказано предположение, что каждый из таких каскадов патологических событий или их совокупность могут в конечном итоге приводить к вышеописанным структурным изменениям, которые лежат в основе дегенерации и гибели нейронов и сопровождаются развитием деменции.

Фосфорилирование белков в настоящее время считается одним из главных механизмов регуляции метаболизма клетки. Это базисный процесс, оказывающий влияние на самые различные клеточные процессы, в том числе на биосинтез белка, водный, липидный, энергетический обмен, формирование цитоскелета, пролиферацию и дифференцировку клеток, обеспечивая деятельность и пластичность нервной системы [Nestler E. J. et al., 1984]. Система белкового фосфорилирования охватывает субстратные белки (фосфопротеин) и ферментные системы, участвующие, в частности, в биосинтезе нейромедиаторов, энергетическом метаболизме клетки, а также регулирует функции белков цитоскелета, белки рецепторов, нейромедиаторов, ионных каналов и т. д. Процесс фосфорилирования является тем основным биохимическим механизмом, с помощью которого клетки интегрируют внеклеточные сигналы и поддерживают свой гомеостаз. Из сказанного очевидно, что изменения в системе белкового фосфорилирования даже в каком-то одном звене могут запустить каскад аномальных биохимических реакций [Бурбаева Г. Ш., 1996].

Исследования процессов фосфорилирования при болезни Альцгеймера, начавшиеся относительно недавно, свидетельствуют о значительных нарушениях, касающихся как субстратных белков, так и ферментов, осуществляющих сами эти процессы, а именно реакций дефосфорилирования в мозговой ткани. Исследования показали, что гиперфосфорилированный т-белок вместе с другими аномально фосфорилированными белками микротрубочек содержится в парноскрученных филаментах, образующих нейрофибриллярные клубки в цитоплазме нейронов. Установлено также изменение активности ферментов протеиназ и протеинфосфокиназ, осуществляющих процессы фосфорилирования и дефосфорилирования субстратных белков. Вызванное этими изменениями аномальное фосфорилирование т-белка может приводить к образованию нейрофибриллярных, т. е. альцгеймеровских клубков, к нарушению сборки микротрубочек и вследствие этого к нарушениям аксоплазматического тока, передачи нервного импульса и гибели нейронов. Нарушение фосфорилирования предшественника -амилоидного белка приводит к увеличению образования р/А4-амилоида, способствуя таким образом формированию сенильных бляшек [Бурбаева Г. Ш., 1996]. Приведенные данные свидетельствуют о том, что нарушение процессов фосфорилирования белков, возможно, и является одним из базисных механизмов развития патологических изменений при болезни Альцгеймера, хотя причины, служащие пусковым механизмом в этом каскаде патологических событий, еще предстоит открыть.

Другой базисный процесс, изменения в котором могут играть роль ключевого патогенетического механизма в развитии болезни Альцгеймера, — это те изменения обмена глюкозы, которые тесно связаны с процессом старения. Известно, что обмен глюкозы оказывает большое влияние на многие церебральные клеточные процессы. Достаточно сказать, что он участвует в продукции одного из ключевых соединений энергетического цикла — аденозинтрифосфата (АТФ) — движущей силы большинства клеточных и молекулярных видов активности, поддержания внутриклеточного и внеклеточного гомеостаза и др. Кроме того, он вносит вклад в синтез ацетилхолина и аминокислотных нейротрансмиттеров (глютамата, аспартата, -аминомасляной кислоты, а также глицина). Из этого очевидно, что любое нарушение в обмене глюкозы в целом и окислительных процессов в частности вызывает уменьшение образования АТФ и снижение синтеза ацетилхолина в мозге. Предполагается, что оба этих процесса, протекающих аномально, могут существенно нарушать функцию мозговых структур [Hoyer S., 1996].

Установлено, что нормальное старение сопровождается небольшим уменьшением скорости обмена глюкозы и образования АТФ, а также снижением общего энергетического обмена, которое становится особенно явным в условиях стресса. Таким образом, возраст сам по себе может считаться повреждающим фактором в отношении церебрального энергетического обеспечения. При стрессах, часто сопровождающих старость, выявляется этот энергетический дефицит, что отражается на клеточном, а в дальнейшем и на поведенческом функционировании.

Исследования с помощью ПЭТ показали, что у пациентов с сенильной деменцией альцгеймеровского типа обмен глюкозы и энергетическое обеспечение мозга значительно снижены, причем степень этого снижения коррелирует со степенью тяжести деменции [Hoyer S. et al., 1991; Mielke R. et al., 1992]. Скорость общего обмена глюкозы в мозговой ткани была значительно снижена в лобно-височно-теменных областях коры головного мозга, тогда как уменьшение мозгового обмена кислорода и снижение мозгового кровотока были умеренными. Эти сдвиги могут быть связаны также с изменениями в церебральной капиллярной сети и нарушениями микроциркуляции, что, возможно, вносит дополнительный вклад в каскад повреждающих событий при поздних формах деменций альцгеймеровского типа [de la Torre J. C., 1994].

Особенно выражены нарушения обмена глюкозы в условиях недостаточного снабжения мозга глюкозой при артериальной гипогликемии [Hoyer S., 1988]. В связи с этим было высказано предположение, что наиболее ранним событием в патогенезе (а возможно, даже этиологическим фактором) сенильной деменций альцгеймеровского типа является снижение чувствительности нейрональных инсулиновых рецепторов, вызывающее дисбаланс в окислительном обмене глюкозы и энергетический дефицит в чувствительных к инсулину мозговых структурах [Hoyer S., 1996]. Высказанное предположение основано на экстраполяции на мозговые инсулиновые рецепторы данных, относящихся к скелетным мышцам, где уровень чувствительности инсулиновых рецепторов регулируется глюкокортикоидами. Это позволяет допустить, что повышение концентрации глюкокортикоидов, длительно сохраняющееся в крови у стариков, подвергшихся стрессу, может вызвать снижение чувствительности нейрональных инсулиновых рецепторов [Sapolsky R. M. et al, 1986; Swaab D. F. et al., 1994]. Подтверждением этой гипотезы может быть наблюдение S. Lupien и соавт. (1994), касающееся пожилых людей, у которых было обнаружено стойкое повышение уровня кортизола (гидрокортизона) в крови, а через несколько лет после этого у них были выявлены признаки явной когнитивной недостаточности. Подтверждением высказанной гипотезы служит и обнаруженный в эксперименте на животных факт защитного действия вводимого интравентрикулярно инсулина на нейроны гиппокампа и коры при их локальном ишемическом повреждении [Zhy C. Z., Aver R. N., 1994].

Предположение о возможной каузальной роли самого фактора старения в развитии того каскада патологических реакций, который приводит к нейрональной гибели и развитию деменций, хорошо согласуется с установленными в эпидемиологических исследованиях данными об экспоненциальной зависимости частоты сенильной деменций альцгеймеровского типа от возраста. Помимо связанных со старением нарушений церебрального метаболизма глюкозы, другой процесс, развивающийся также на фоне старения на клеточном и молекулярном уровне, — усиление свободнорадикальных процессов — «вносит вклад» в развитие нейрональной патологии при болезни Альцгеймера.

Роль свободнорадикальных процессов в биологическом старении изучалась весьма интенсивно на протяжении более чем трех десятилетий [Эммануэль Н. М., 1963, 1984; Дюмаев К. М. и др., 1995; Harman D., 1956, 1984]. Показано, что при старении в результате ослабления контроля над свободнорадикальными процессами (в частности, из-за недостаточности -токоферола или из-за экзогенного повреждения природных антиоксидантных систем) происходит активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), что в свою очередь способствует накоплению в организме свободных радикалов — молекул, которые, вступая в реакции с полиненасыщенными жирными кислотами и другими лабильными химическими соединениями клеточной структуры, могут вызывать необратимые повреждения как на клеточном, так и на органном уровне. Активация процессов ПОЛ приводит прежде всего к изменению структурной организации мембран (их фосфолипидного состава, микровязкости и ионной проницаемости), нарушению функций мембраносвязанных ферментов и рецепторов, повреждению митохондриальных белков и вследствие этого к клеточному энергетическому дефициту [Дюмаев К. М. и др., 1995].

Хотя каждый из упомянутых процессов сам по себе может не вызвать тяжелого повреждения нейронов и их гибели, но совокупность характерных для процессов старения метаболических нарушений на молекулярном или клеточном уровне, достигая некой «критической массы», например, в условиях дополнительного неблагоприятного средового воздействия (ишемия, стресс и др.), может при длительном воздействии оказаться способной вызвать клеточное повреждение и нейрональную дисфункцию и гибель. В этом смысле старение может становиться фактором риска, а возможно, даже и этиологическим фактором в развитии поздних форм болезни Альцгеймера (сенильной деменций альцгеймеровского типа).