Работа выполнена
в Учреждении Российской  академии медицинских наук
Научный центр психического здоровья РАМН


Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор                                                    Цуцульковская Мэлла Яковлевна


Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор                                                     Курашов Андрей Сергеевич
доктор медицинских наук                         Симашкова Наталья Валентиновна


Ведущая организация: 
ФГУ «Московский НИИ Психиатрии  Росздрава РФ»


Защита состоится    18 октября 2010 г.   в    12  часов
на заседании диссертационного совета Д 001.028.01
в Учреждении Российской академии медицинских  наук
Научный Центр Психического Здоровья РАМН
по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, дом 34.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
Учреждения Российской академии медицинских  наук
Научный центр психического здоровья РАМН.


Автореферат разослан           сентября   2010 г.


Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук                              Никифорова И.Ю.



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность исследования    Проблема изучения первых приступов шизофрении является одной из актуальных задач клинической психиатрии, на сегодняшний день она привлекает большое внимание исследователей [Мовина Л.Г., 2005; Malla A., Payne J., 2005]. Интерес к данной проблеме связан с широко распространённым представлением о том, что наиболее ранняя диагностика заболевания, а также выбор адекватных терапевтических тактик с целью достижения гармоничной и скорейшей редукции психотической симптоматики обеспечивают уменьшение альтернирующего влияния болезни на личность больного, снижение выраженности явлений «биологической токсичности», способствуют наиболее полной реализации его компенсаторных резервов и достижению оптимального уровня ресоциализации и реадаптации [Смулевич А.Б., 2005; Wyatt R.J., Dantiani I.M., Henter I.D., 1998; Kahn R.S., 2007].
    Весьма актуальным является решение этих задач в юношеском возрасте, так как способствует наиболее раннему уточнению диагностических и прогностических критериев, а также определению закономерностей течения болезненного процесса и их роли в формировании социального функционирования больных [Тиганов А.С., 1982, 1999, 2002; Цуцульковская М.Я., Пантелеева Г.П., 1986; Бархатова А.Н., 2005; Кузюкова А.А., 2007; Каледа В.Г., 2010; Stowe R., 2002, 2004]. Известно, что на период юношеского возраста приходится наибольшая частота манифестации шизофренического процесса. Более того, становится очевидной высокая частота встречаемости и большой удельный вес галлюцинаторных расстройств в их структуре, их тесная взаимосвязь с психопатологической симптоматикой иных регистров, а также доминирующее влияние особенностей динамики собственно галлюцинаторного симптомокомплекса на патокинез проявлений других синдромов, а также на течение заболевания в целом  [Цуцульковская М.Я., 1967; Михайлова В.А., 1976, 1978; Вроно М.Ш., 1983; Личко А.Е., 1983; Eaton et al., 1991; Altman et al., 1997; Bijl et al., 1998; Van Os J. et al., 2000; Escher et al., 2002; Dhossche et al., 2002; Yoshizumi et al., 2004]. Так, по данным отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НЦПЗ РАМН [Каледа В.Г., 2006, 2010], частота присутствия галлюцинаторных расстройств в структуре манифестных приступов  шизофрении, развивающихся в юношеском возрасте, составляет около 28,9 % от общего числа больных с первым приступом шизофрении, возникающим в юности. Указанная закономерность, видимо, обусловлена высокой причастностью процесса онтогенетического созревания к патогенезу галлюцинаторных расстройств, т.е. связана с модифицирующим влиянием нейро - биологических параметров пубертатного возрастного периода.
    Несмотря на изученность галлюцинаторных расстройств при  эндогенных заболеваниях, ряд позиций в отношении этого синдрома вновь и вновь служит предметом оживленного обсуждения. Наблюдающееся в последние годы возобновление интереса к изучению галлюцинаторных расстройств при шизофрении, манифестирующей в юношеском возрасте, обусловлено еще и тем, что вопросы специфичности, феноменологической сути и прогностической значимости  галлюцинаторных расстройств, возникающих в рамках данного возрастного периода, остаются весьма неоднозначными.
В свете изложенных позиций, а также очевидности недостаточной изученности особенностей галлюцинаторных расстройств, возникающих в рамках первого приступа при шизофрении с началом в юности, представляется оправданным специальное изучение этих состояний с учетом роли возрастной специфичности.  

Цель и задачи исследования   Целью настоящей работы является определение надежных диагностических и прогностических критериев оценки юношеской шизофрении, манифестирующей приступами с доминированием галлюцинаторных расстройств, их типологии и уточнение современных терапевтических психофармакологических методик, психотерапевтических и социо–реабилитационных тактик с учетом юношеского возраста. Соответственно, в работе решаются следующие задачи:
1. Изучение клинико-психопатологических характеристик галлюцинаторных расстройств, возникающих в структуре первого приступа шизофрении, манифестирующей в юношеском периоде с учетом патопластической и патогенетической роли возрастного фактора.
2. Анализ особенностей формирования, течения и закономерностей внутренней динамики галлюцинаторного синдрома, а также его взаимосвязи с психопатологической симптоматикой иных регистров в структуре манифестного приступа юношеской шизофрении с доминированием галлюцинаторных расстройств.
3. Разработка клинической типологии манифестных приступов с доминированием галлюцинаторных расстройств в картине шизофрении, начавшейся в юношеском возрасте, с учётом их прогностической значимости для дальнейшего течения и исходов заболевания.
4. Определение особенностей некоторых клинико-патогенетических параметров (раннего онтогенеза, типа преморбида) и проявлений инициального этапа у больных с первым приступом с доминированием галлюцинаторных расстройств и характера их корреляций с его типологической структурой при юношеской шизофрении.
5. Уточнение интегративных критериев прогноза течения и исхода заболевания у больных юношеской шизофренией с первым приступом с доминированием галлюцинаторных расстройств с учётом некоторых показателей нейрофизиологического и патопсихологического их изучения.
6. Уточнение оптимальных для данных больных терапевтических подходов, а также социореабилитационных и психотерапевтических тактик.

Научная новизна  работы  Впервые было проведено специальное детальное изучение клинико-психопатологических и клинико-катамнестических особенностей манифестных приступов, протекающих с отчетливым преобладанием галлюцинаторных расстройств, возникающих в рамках юношеской приступообразной шизофрении. В результате выполненного исследования получены новые сведения об особенностях феноменологической сути галлюцинаторных расстройств в структуре первых приступов шизофрении, манифестирующей в юношеском возрасте, проанализирована их взаимосвязь с коморбидной психопатологической симптоматикой других регистров, проведён феноменологический анализ их свойств, что в целом позволило оценить значимость особенностей проявлений галлюцинаторного синдрома для течения и исхода данных состояний. Были выделены клинические разновидности манифестных приступов, установлены их предположительные  корреляции со степенью прогредиентности эндогенного процесса, а также проведено уточнение патопластического и патогенетического влияния возрастного пубертатного фактора и аргументирована необходимость привлечения этих позиций  в качестве критериев для определения характера дальнейшего течения заболевания, т.е. обосновано их позиционирование  как прогностически информативных.
    В процессе проведённого исследования определена роль и значение ряда клинико-патогенетических факторов (конституционально-личностные особенности, биологические и социальные) в формировании и динамике галлюцинаторных расстройств, возникающих в структуре манифестных приступов шизофрении юношеского возраста, а также предпринят анализ оценки их влияния на прогноз и закономерности течения данных состояний.
    Впервые дана совокупная комплексная оценка указанных состояний, проведенная на основании сопоставления данных клинико-психопатологического, феноменологического и клинико — катамнестического обследований с результатами патопсихологического и нейрофизиологического изучения больных. Данный подход позволил разработать оригинальную типологию этих состояний на основе различий в соотношении компонентов формирующегося манифестного психотического приступа. В зависимости от времени возникновения галлюцинаторных расстройств в структуре манифестного приступа и выраженности коморбидной психопатологической симптоматики, были выделены следующие основные клинико-психопатологические типологические разновидности исследованных состояний: с праймерным механизмом формирования галлюцинаторного феномена и с секундарным механизмом, включающим варианты формирования галлюцинаторного феномена в рамках бредового или аффективно-бредового состояния.
Впервые представлены результаты клинико-катамнестического обследования значительного числа больных, перенесших в юношеском возрасте манифестные приступы с доминированием галлюцинаторных расстройств, на основании этих данных выделены критерии клинического и социально-трудового прогноза этих состояний и определены закономерности дальнейшего течения заболевания.

Практическая   значимость   исследования        Полученные данные способствуют решению сложных диагностических задач, возникающих при распознавании и клинической квалификации манифестных приступов с доминированием галлюцинаторных расстройств в рамках дебюта юношеской шизофрении. Установленная клиническая типология этих состояний способствует их более  четкому клиническому разграничению, которое играет важнейшую роль при выборе адекватных терапевтических подходов, психокоррекционных и социо-реабилитационных тактик, а также при определении прогноза.
    Результаты данного исследования нашли применение в практической работе ПНД № 1 и № 18 г. Москвы, Медико — педагогического реабилитационного центра при КПБ №15, а также в рамках постоянно действующего семинара «Современные аспекты клинической, экспертной и социальной проблем подростково-юношеской психиатрии», проводимого на базе НЦПЗ РАМН. 

Положения, выносимые на защиту:
1. Первые приступы, протекающие с доминированием галлюцинаторных расстройств в рамках юношеской шизофрении, демонстрируют ряд существенных психопатологических особенностей, обусловленных патопластическим и патогенетическим влиянием возрастного фактора.
2. Феноменологический анализ обнаружил их симптоматическую гетерогенность и показал, что изучаемый психопатологический феномен (галлюцинаторный симптомокомплекс) является сложным образованием, формирующимся в результате перекрывания двух различных феноменологических паттернов (перцептивно-структурного; апперцептивно-интенционального), отражающих взаимовлияние процессов восприятия и мышления в развитии галлюцинаторного феномена и определенную корреляцию их с прогредиентностью заболевания.
3. При определении вариантов клинических разновидностей манифестных психозов, протекающих с преобладанием галлюцинаторных расстройств, представляется обоснованной их градация по принципу первичного или вторичного возникновения галлюцинаций по отношению к бредовой и иной симптоматике (т.е. по механизму праймерного или секундарного формирования галлюцинаций).
4. С учётом выявленной клинической неоднородности структуры и динамики психопатологических образований, формирующихся в рамках вторичного (секундарного) развития галлюцинаций, выявлена необходимость дополнительного разделения внутри этой клинической разновидности с учётом корреляционного их соотношения с бредовой или аффективно-бредовой симптоматикой.
5. Течение юношеской шизофрении, манифестирующей приступами с доминированием галлюцинаторных расстройств, характеризуется существенной тенденцией к развитию повторных приступов, синдромальная структура которых содержит психопатологические особенности первого приступа, при этом период наиболее интенсивного приступообразования проходится на первые десять лет катамнеза.
6. При построении прогноза течения и исхода шизофрении, манифестирующей в юношеском возрасте приступами с преобладанием галлюцинаторного симптомокомплекса, необходимо ориентироваться на совокупность характеризующих данные состояния клинико-психопатологических и клинико-патогенетических параметров.
7. Оказание своевременной и квалифицированной помощи больным предполагает использование возможностей сочетанного психофармакологического и психотерапевтического воздействия, а также специально разработанных для этого возраста социально-реабилитационных тактик.

Публикации  и апробация работы  Основные результаты исследования отражены в 12 научных публикациях, список которых приводится в конце автореферата. Обобщенные данные диссертационной работы доложены на Конференции молодых ученых, проведенной в НЦПЗ РАМН (г. Москва, май 2009 г.), на Всероссийской школе молодых ученых в области психического здоровья «Психиатрия глазами молодых ученых» (г. Суздаль, сентябрь 2009 г.), а также на межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН (16 июня 2010 г.).
Объем и структура работы  Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста (основной текст 250 с., указатель литературы – 20 с.) и состоит из введения, шести глав: обзора литературы; характеристики материалов и методов исследования; главы, посвященной характеристике и клинико-психопатологической дифференциации первых манифестных приступов юношеской шизофрении с доминированием галлюцинаторных расстройств; главы, отражающей выявленные  особенности течения и исхода юношеской шизофрении, манифестирующей приступами с преобладанием галлюцинаторных расстройств; главы с изложением данных патопсихологического и нейрофизиологического обследования больных эндогенным юношеским приступообразным психозом, манифестирующим приступами с доминированием галлюцинаторных расстройств; а также главы, посвященной особенностям терапии больных шизофренией, манифестирующей в юношеском возрасте приступами с доминированием галлюцинаторной симптоматики; заключения и выводов. Библиографический указатель содержит 335 наименований (из них отечественных – 172, иностранных - 163). В работе приведены три тематических случая с анализом длительного клинико-катамнестического  наблюдения,  32 таблицы.

Материал и методы исследования   Исследование выполнено в НЦПЗ РАМН (директор – Академик РАМН, проф. А.С. Тиганов) в группе психических расстройств юношеского возраста (руководитель – д.м.н., профессор М.Я.Цуцульковская) отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний (руководитель –  академик РАМН, проф. А.С. Тиганов).
Критерии включения:
1. Доминирование галлюцинаторной  симптоматики в структуре манифестного приступа юношеской приступообразной шизофрении;
2. Начало заболевания в пределах подростково-юношеского возраста;
3. Манифестация первого приступа в период юношеского возраста, к которому в соответствии с современной оценкой относят больных в возрасте от 16 до 25 лет;
4. Длительность наблюдения для больных катамнестической части когорты не менее 10 лет (т. е. по миновании периода юношеского возраста).

Критерии исключения:
1. Начало заболевания в детском  возрасте или по миновании юношеского периода;
2. Наличие выраженных изменений личности и продуктивных расстройств на доманифестном этапе заболевания;
3.Наличие тяжелой сопутствующей  патологии, затрудняющей исследование.
Материалом настоящей работы явились данные обследования 110 больных мужского пола, находившихся на стационарном лечении по поводу приступообразной шизофрении, манифестировавшей в юношеском возрасте психозом с доминированием галлюцинаторных расстройств. Из них клиническую группу составили 52 больных, впервые поступивших в клинику НЦПЗ РАМН в период с 2005 – 2009 гг., катамнестическую - 58 больных, наблюдавшихся в клинике НЦПЗ РАМН в период с 1980 по 2000 гг..
    В соответствии с целями и задачами настоящей работы, в обследовании больных были использованы клинико — психопатологический, клинико — феноменологический, клинико — катамнестический, психометрический методы (шкалы PANSS, CGI, AHRS (Auditory Hallucination Rating Scale)), а также дополнительно привлечены патопсихологический, нейрофизиологический и статистический методы исследования.  Статистическая обработка полученных данных проводилась при помощи программы «Биостатистика» [Гланц С., 1998].
    В процессе исследования, наряду с клинико-психопатологической оценкой галлюцинаторного синдрома, проводился феноменологический анализ галлюцинаторного симптомокомплекса. В качестве инструмента феноменологического анализа использованы совокупные характеристики галлюцинаторного феномена, описанные ранее рядом исследователей [Ясперс К., 1911; Кандинский В.Х. 1934; Lowe G.R., 1973; Jundinger J., Frame C.L., 1985; Nayani T.H., David A.S., 1996; Stephane M. et al., 2003]. Указанные характеристики были разделены на два паттерна, отражающие преимущественное участие свойств нарушения сенсориальности в формировании галлюцинаторного синдрома или признаков нарушения мышления.  Паттерны были привлечены в качестве инструмента для более четкого представления о глубине и специфичности возникающих нарушений психической деятельности у изученных больных.
В результате был выделен перцептивно—сенсорный паттерн, который включал совокупность феноменологических свойств галлюцинаций, свидетельствовавших о ведущей роли нарушения сенсориального компонента в их патогенезе, и апперцептивно — интенциональный паттерн, который объединял особенности и свойства галлюцинаций, отражавшие доминирование в формировании галлюцинаторного феномена процесса патологически нарушенного мышления.
 



РЕЗУЛЬТАТЫ    ИССЛЕДОВАНИЯ
Проведенное исследование показало, что при юношеской приступообразной шизофрении, манифестирующей приступами с доминированием галлюцинаторных расстройств, обнаруживается ряд общих клинико—психопатологических особенностей галлюцинаторного симптомокомплекса. К ним относятся преобладание слуховых вербальных галлюцинаторных обманов восприятия наряду с малой представленностью зрительных, тактильных и висцеральных галлюцинаций; на начальных этапах развития психоза наиболее часто выявлялись истинные слуховые галлюцинации, которые впоследствии претерпевали трансформацию в псевдогаллюцинации или же дополнялись ими, существуя в дальнейшем на всех этапах развития психоза, причем нередко отмечалось одновременное сосуществование этих видов с попеременным доминированием одного из них. Клинико-психопатологический анализ выявил также ряд особенностей продуктивной психопатологической симптоматики, сопряженной с галлюцинаторным синдромом. К ним относились: частое присутствие аффективных расстройств в период развёрнутых психотических проявлений,  при этом их удельный вес, как правило, был невелик; бредовые расстройства характеризовались частой взаимосвязью с полюсом аффекта, преобладавшего в приступе; отмечалось преобладание острого интерпретативного бреда, зачастую достигавшего высокой степени детализации; в 43,6% наблюдений развивался острый чувственный бред, во многих случаях (77,3 %) происходило развитие синдрома Кандинского — Клерамбо, причём степень выраженности различных его проявлений в значительной степени варьировала. Отмечалось превалирование идеаторных автоматизмов над их сенсорными и кинестетическими разновидностями. Кататонические расстройства в структуре приступов встречались редко, носили парциальный, редуцированный характер и были представлены в основном явлениями «малой кататонии».
    На основании детального анализа динамики формирования психопатологической картины приступов у изученных больных в качестве основного прогностически значимого фактора нами был определён момент появления галлюцинаций в картине приступов — до или одновременно с продуктивной психопатологической симптоматикой других регистров, или же, напротив, их более позднее (отставленное) появление в структуре уже развивающегося психотического состояния с быстрой последующей  динамикой и выходом на доминирующие позиции в картине психоза.  Таким образом, были определены две основные типологические разновидности манифестных приступов юношеской шизофрении, протекающих с доминированием галлюцинаций: разновидность с праймерным механизмом развития  галлюцинаторной   симптоматики (I разновидность)   и разновидность с секундарным механизмом формирования галлюцинаторных расстройств (II разновидность), причём состояния, отнесённые ко второй типологической разновидности, оказались клинически гетерогенными, и были, в свою очередь, разделены на две группы — в одной из них галлюцинаторные расстройства возникали вслед за развитием  бредового состояния (IIА), в другой они появлялись на фоне аффективно — бредовой симптоматики (IIБ).
    При первой типологической разновидности состояний (37,3%) галлюцинаторные расстройства были первичны по отношению к другой психопатологической симптоматике. Формирование данных приступов начиналось с появления галлюцинаторных расстройств - возникновения истинного поливокального галлюциноза с конкретным содержанием, как правило, комментирующего или констатирующего характера, в дальнейшем претерпевавшего эволюцию через этапы нейтрального, обсуждающего к императивному содержанию «голосов» с постепенным увеличением их продолжительности и интенсивности, формированием структурной завершённости и последующим присоединением бредовых расстройств, которые были вторичны (относительно галлюцинаторных) и, как правило, трактовали содержание голосов и квалифицировались как интерпретативные бредовые идеи с малой идеаторной разработкой фабулы. При данной разновидности приступов галлюцинации отличались стереотипностью, монотонностью, не обладали существенной сенсорной яркостью и аффективной насыщенностью. Зачастую галлюцинаторные расстройства воспринимались больными с частичной критикой, при этом обманы восприятия у таких больных практически никогда не влияли на их поведение, т.е. не формировали у них посылок мотивационной активности. При оценке по шкале AHRS интенсивность галлюцинаторных расстройств на высоте приступа здесь составляла от 16 до 24 баллов и оценивалась как низкая. Таким образом, при данной типологической разновидности в клинической картине галлюцинаторных расстройств обнаруживалось отчетливое накопление черт апперцептивно-интенционального феноменологического паттерна, что свидетельствовало в пользу глубокой внутренней связи формировавшихся галлюцинаторных расстройств с нарушениями мышления.
    При второй типологической разновидности (62,7%) галлюцинаторные расстройства возникали вторично относительно остальных психопатологических расстройств, причем их возникновение и последующая  динамика показали различия внутри этой разновидности, что потребовало ее разделения  на две группы (IIА и IIБ). У 33,6% больных,  составивших первую группу второй типологической разновидности (IIА), галлюцинаторные феномены возникали вслед за формированием бредового состояния в виде очерченных систематизированных интерпретативных бредовых идей при минимальном участии аффекта. Взаимодействие их с бредовыми расстройствами носило характер импрегнации, в большинстве случаев они тематически были связаны с бредом; не достигая часто структурной завершённости и при отсутствии связи с окружающей обстановкой, они сами служили причиной формирования галлюцинаторного бреда. При данном варианте состояний отмечалось раннее появление элементов синдрома Кандинского-Клерамбо и быстрое его развитие с присоединением всех видов психических автоматизмов, частым формированием картины «тотального овладения». Частота, выраженность и интенсивность галлюцинаций возрастали здесь постепенно. Критика к галлюцинациям, как правило, отсутствовала. Мотивационная активность галлюцинаторных расстройств реализовывалась опосредованно, через участие бредовой интерпретации существующих галлюцинаций и приводила к выполнению больными тех или иных действий, как правило, защитного характера. Количество баллов по шкале AHRS составляло здесь от 22 до 35 (умеренная степень интенсивности). Таким образом, эта типологическая группа приступов характеризовалась вовлечением свойств обоих феноменологических паттернов, при этом на этапе формирования приступа здесь обнаруживалось преимущественное накопление свойств, характерных для перцептивно-сенсорного паттерна, и лишь при дальнейшем развитии галлюцинаторного симптмокомплекса имела место их комбинация с признаками апперцептивно - интенционального паттерна, отражающего наличие выраженных нарушений мышления.
    Вторая группа данной типологической разновидности включала 29,1% больных, галлюцинаторные расстройства у них возникали в структуре аффективно — бредового состояния (IIБ). Развитие психоза в этих случаях начиналось со стертых аффективных фаз в сочетании с нарастающей тревогой. По мере дальнейшего развития психоза быстро формировался и стремительно расширялся острый чувственный бред. На высоте приступа происходило присоединение истинного вербального галлюциноза, тематически связанного с содержанием бредовых построений.
Галлюцинации носили поливокальный характер, были сенсорно яркими, реалистичными, характер их зависел от полюса аффекта. Содержание их было изменчивым, нестойким, структурно незавершенным, что соответствовало полиморфизму бредовых переживаний и характеру приступа в целом. Мотивационная активность галлюцинаций в данном случае почти всегда оказывала существенное влияние на поведение больных, становясь причиной поступков внешне нелепых, импульсивных, нередко носивших характер аутоагрессии. При оценке интенсивности галлюцинаторных расстройств при данных состояниях по шкале АНRS число набранных баллов составляло от 29 до  41, что отражало высокую степень их интенсивности, причем происходило это преимущественно за счет высокой представленности свойств сенсориальности. Таким образом, данная типологическая группа приступов характеризовалась отчетливым доминированием феноменологических свойств перцептивно-сенсорного паттерна, что свидетельствовало о высокой выраженности сенсориальности и меньшей интенсивности и быстрой обратимости признаков нарушенного мышления. 
    В процессе клинико — катамнестического обследования когорты больных приступообразной шизофренией, манифестировавшей в юношеском возрасте приступами с доминированием галлюцинаторных расстройств, был выявлен ряд закономерностей, касавшихся особенностей течения и исхода заболевания в этих случаях.
    Установлено, что в большинстве случаев манифестные приступы развивались аутохтонно, без внешней провокации (62,7%), лишь в остальных наблюдениях в их развитии были задействованы психогенные и соматогенные механизмы.
    В связи с высокой гетерогенностью исходов заболевания у больных приступообразной шизофренией, перенесших в юношеском возрасте первый приступ с доминированием галлюцинаторной симптоматики, остановимся на данных, полученных в процессе катамнестического изучения  пациентов в каждой из выделенных типологических разновидностей манифестных состояний.
    При первой типологической разновидности манифестных приступов юношеского возраста (I) развитию психоза наиболее часто предшествовал инициальный этап с преобладанием негативных расстройств — 36,6% случаев, а также достаточно высокой была встречаемость психопатоподобного типа инициального этапа (29,3%). Пик интенсивности приступообразования в большинстве случаев здесь приходился на 3-й — 5-й год катамнестического наблюдения, после чего происходило постепенное снижение частоты развития повторных приступов. В большинстве случаев (42,9%) у этих больных имел место прогредиентный тип течения заболевания, характеризовавшийся постепенным утяжелением  и усложнением психопатологической картины последующих приступов, в которой возрастал удельный вес галлюцинаторных расстройств. Возникавшие изменения личности были представлены в основном  отчётливыми психопатоподобными нарушениями (33,3%), а у 19,1% отмечались негативные личностные изменения по типу «фершробен». При данной типологической разновидности состояний на этапе становления ремиссии на первый план выходили негативные нарушения в виде снижения эмоциональности, падения психической продуктивности, нарастания аутизации, отмечался выраженный когнитивный дефицит. На момент катамнеза у больных данной типологической разновидности имело место явное  преобладание ремиссий низкого качества: так, наиболее часто (33,3%) имели место ремиссии с резидуальными галлюцинаторными и бредовыми расстройствами, психопатоподобные ремиссии - 27,8% случаев. Ремиссии же высокого качества (типа стенической и астенической шизоидизации)  наблюдались лишь у 22,2% больных. Данные об уровне образования и социальном статусе в этой группе больных показали, что на момент катамнеза он был достаточно низок — большая часть из них смогли получить лишь среднее общее (19,1%)  или среднее специальное (33,3%) образование, при этом лишь 9,5% из них занимали должности, соответствующие полученному уровню образования, большинство же больных (42,9%) были связаны с деятельностью, не требующей специальной квалификации, 28,6% пациентов не работали. Суммарная клинико-социальная оценка состояния больных на момент катамнеза (обозначенная как «исход») также показала, что у большинства из них речь шла об «относительно неблагоприятном» (33,3%) и «неблагоприятном» (33,3%) уровнях исходов. «Относительно благоприятный» исход был зафиксирован в 28,6% случаев, благоприятный исход – лишь в 4,8% случаев.
    При второй типологической разновидности приступов, в группе с галлюцинаторными феноменами, формирующимися в структуре  бредового состояния (IIа),  манифестный этап заболевания преимущественно протекал либо с преобладанием психопатоподобных (24,3%), либо неврозоподобных расстройств (21,6%). Анализ развития повторных приступов за катамнестический период показал, что здесь у большинства больных было зафиксировано два пика активности приступообразования — на 3-м — 4-м (у 25,7%)  и 7-м — 8-м годах (31,4%) катамнестического периода наблюдения. Анализ катамнестических данных выявил, что у этой группы больных с одинаковой частотой (25%) отмечался прогредиентный тип течения заболевания с нарастанием интенсивности галлюцинаторных расстройств в последующих приступах и течение заболевания по типу «клише» с  практическим сохранением клинической картины повторных приступов и закономерностей их развития. В данной типологической группе изменения личности неглубокого уровня по типу астенической шизоидизации (25,0%), стенической шизоидизации (15,0%) и лёгкого эмоционально — волевого снижения (25%) встречались чаще, чем при первой типологической разновидности приступов. При этом существенно реже (10,0%) имели место негативные изменения по типу «фершробен» и совсем отсутствовали наиболее тяжелые картины дефицитарных изменений. Качество ремиссий здесь также было выше - наиболее часто встречались ремиссии по типу астенической шизоидизации (21,0%) и психопатоподобный тип ремиссий (21,0%), а также в равном числе случаев тимопатические ремиссии и ремиссии по типу стенической шизоидизации (по 15,8%, соответственно). Данные, касающиеся уровня образования и социально — трудовой адаптации, также свидетельствуют о несколько более благоприятном, чем при первой типологической разновидности, характере течения заболевания. В этой группе 20% больных смогли закончить ВУЗы и получить высшее образование, причём 15% из них работали по специальности и имели карьерный рост; 30% имели завершённое среднее специальное образование. Однако, несмотря на это, 30% больных были заняты неквалифицированным трудом и 20% не имели работы. При комплексной интегративной оценке исхода на момент катамнеза было установлено, что в целом прогноз при данной разновидности состояний является более благоприятным, чем при их первой типологической разновидности. «Благоприятный» и «относительно благоприятный» уровни исхода отмечались в сумме в 45% случаев, также в 45% имел место «относительно неблагоприятный» исход, «неблагоприятный» был отмечен лишь в 10% наблюдений. 
    При второй типологической разновидности приступов, в группе с галлюцинаторными расстройствами, формирующимися в структуре аффективно — бредового состояния (IIб), чаще имел место инициальный этап заболевания с  аффективными расстройствами (34,4%); существенно реже, чем в предыдущих типологических группах, были отмечены инициальные этапы с преобладанием психопатоподобных расстройств (15,6%) и неврозоподобных нарушений (9,4%). Частота развития повторных приступов здесь была высокой на протяжении первых 8 лет катамнеза, с пиком активности, приходившимся на 6-й — 8-й годы, в дальнейшем происходило её резкое уменьшение. Клинико-катамнестическое изучение показало, что в трети случаев (35,3%) течение заболевания носило здесь регредиентный характер с отчётливым регрессом продуктивной психопатологической симптоматики в последующих приступах, а в 29,4% наблюдений течение заболевания происходило по типу «клише». Негативные изменения личности у больных в большинстве случаев были незначительны, в 35,4% степень их выраженности достигала уровня стенической аутизации, в 23,5% - астенической аутизации. При данной типологической группе состояний ремиссии отличались достаточно высоким качеством, наиболее часто речь шла о ремиссиях по типу «стенической» шизоидизации (29,4%), «астенической» шизоидизации (23,5%), а также о тимопатическом их варианте (23,5%). Уровень образования оказался здесь самым высоким в сравнении с этим показателем в вышеприведённых группах. Практически половина больных (47,1%) смогли получить высшее образование, 17,6% имели среднее специальное образование. При этом, 35,3% из них являлись специалистами, работавшими в соответствии с полученным высшим образованием, 23,6% являлись квалифицированными рабочими и служащими, и только 17,6% больных были заняты неквалифицированным трудом. Данные, полученные при обобщенной клинико-социальной оценке исходов заболевания на момент катамнеза, также  показали, что здесь течение заболевания было наиболее благоприятным по сравнению с остальными двумя группами. Больше чем в половине наблюдений состояние больных характеризовалось «благоприятным» (35,3%) и «относительно благоприятным» (23,5%) уровнями исхода, и у трети пациентов (35,3%) отмечался «относительно неблагоприятный» исход.   
Таким образом, в процессе анализа особенностей характера течения и исходов юношеской шизофрении, манифестирующей приступами, протекающими с доминированием галлюцинаторных расстройств, удалось выявить существенную гетерогенность их картины и степени прогредиентности заболевания, коррелирующую с выделенными нами типологическими разновидностями данных состояний.
Правомерность прогностической ценности выделенных закономерностей подтверждают и данные, полученные при анализе некоторых клинико—патогенетических характеристик. Приведенные данные позволили заключить, что ряд патогенетических параметров оказался прогностически благоприятным — среди них можно было рассматривать острое начало заболевания без предшествующего инициального этапа или его продолжительность не более 2-х лет; под эту же категорию подходят в основном инициальные этапы с доминированием аффективной симптоматики. Неврозоподобные и психопатоподобные этапы оказались статистически незначимыми. Статистически достоверное прогностически неблагоприятное  значение было выявлено для инициальных этапов с преобладанием паранойяльных и негативных расстройств, а также при длительности инициального этапа более 5 лет. При рассмотрении преморбидных особенностей личности к числу прогностически благоприятных были отнесены: гипертимный тип личности, а также стеничные и сензитивные шизоиды (р<0,01), а к прогностически неблагоприятным - мозаичные, пассивные и дефицитарные шизоиды (р<0,01),  также здесь чаще встречался задержанный тип раннего дизонтогенеза. Кроме того, прогностическое значение имела и степень выраженности преморбидной личностной аномалии. Было установлено, что наличие расстройства личности (психопатии) является статистически достоверным неблагоприятным прогностическим фактором (р<0,05).  Ранний возраст начала (11—16 лет) очевидно свидетельствовал о неблагоприятных тенденциях в течении заболевания, равно как и ранний возраст развития манифестного психотического приступа (16—19 лет) (р<0,01); и напротив, более позднее начало болезненного процесса (20—25 лет) и его поздняя манифестация (22—23 года) имели статистически подтвержденную положительную прогностическую  значимость (р<0,05).
Таким образом, в процессе анализа полученных данных было установлено, что при определении прогноза приступообразной шизофрении, манифестирующей в юношеском возрасте приступами с доминированием галлюцинаторной симптоматики необходимо учитывать как клинико — психопатологические и феноменологические особенности манифестных состояний, так и ряд клинико — патогенетических параметров, имеющих важную прогностическую ценность.
Для получения дополнительных информативных критериев, объективизирующих полученные данные, были использованы эксперементально-психологический (совместно со старшими научными сотрудниками отдела медицинской психологии НЦПЗ РАМН (руководитель отдела — к.п.н. С.Н. Ениколопов) к.п.н. Т.К. Мелешко и к.п.н. В.П. Критской) и нейрофизиологический методы (совместно с ведущим научным сотрудником лаборатории    нейрофизиологии   НЦПЗ РАМН   (руководитель     лаборатории — проф. А.Ф.Изнак) д.б.н. И.С. Лебедевой). По данным экспериментально-психологического исследования был установлен общий для  всех 3-х групп больных дефицит социальной направленности и социальной регуляции деятельности и поведения, что выразилось в выявляемом у них снижении избирательности познавательных процессов и социальной перцепции, то есть в особенностях их познавательного стиля и общения. При этом, наибольшая степень снижения показателей когнитивного функционирования оказалась характерной для пациентов I гр, наименьшая — для больных II-б гр. Общими отличительными патопсихологическими особенностями во всех сопоставляемых группах оказалось значительное число больных с полизависимым познавательным стилем, что, как известно, способствует формированию чувственного бреда и галлюцинаций в структуре психоза. Полученные данные свидетельствуют о существующей корреляции ряда показателей (познавательный стиль, когнитивная деятельность, социально-личностные характеристики) изучаемого патопсихологического синдрома с определенными на клиническом уровне тремя вариантами типологической разновидности манифестного приступа юношеского эндогенного психоза, протекающего с доминированием галлюцинаторных расстройств, что бесспорно подтверждает их прогностическую значимость. 
При нейрофизиологическом обследовании больных также удалось установить некоторые особенности изученных характеристик относительно профиля и интенсивности когнитивных аномалий, коррелирующих с установленными клиническими разновидностями манифестных приступов юношеской шизофрении, протекающих с преобладанием галлюцинаторного симптомокомплекса. Обнаружено, что в первой группе с праймерным механизмом формирования галлюцинаций были наиболее выражены нарушения когнитивных функций: нарушены все этапы обработки значимых стимулов, процессы поддержания рабочей памяти, оценки значимости информации. В отличии от этой группы, у больных с секундарным механизмом формирования галлюцинаторного феномена в структуре бредового состояния практически не были нарушены начальные этапы обработки информации,  фокус патологии здесь попадает в первую очередь на процессы,  связываемые с классификацией стимулов, выбором решения, обеспечением моторных актов. В группе больных, где галлюцинаторный феномен формируется в структуре аффективно-бредового состояния, этот этап обработки целевой информации оказался  наиболее сохранным.
Как показало проведённое исследование, оптимальным для больных юношеской шизофренией с манифестным приступом, протекающим с преобладанием галлюцинаторных расстройств, является оказание специализированной психофармакологической и психотерапевтической помощи в рамках «Стандартов оказания помощи больным шизофренией» (2008) с учетом выявленной клинической гетерогенности и специфических особенностей изученных состояний и фактора возраста. При выборе направления и формы терапевтического воздействия определяющими являются оценка характеристик и свойств галлюцинаторного феномена, психопатологического спектра коморбидных расстройств, а также индивидуальной реактивности больных. К основным принципам можно отнести следующее: на этапе купирующей терапии выбор препаратов определяется выраженностью галлюцинаторной симптоматики, а также степенью систематизации и завершенности бредовых построений, ролью и участием симптоматики  аффективного и кататонического регистров в картине психоза. Предпочтение отдаётся препаратам с мощным инцизивным действием как из группы конвенциональных, так и атипичных нейролептиков, в том числе в парентеральной форме. При купировании остроты состояния, на этапе перехода его к стабилизации наиболее оптимальным является приоритетное назначение современных атипичных антипсихотиков. На этапе становления ремиссии высокая эффективность достигается комбинацией психофармакотерапии со специально разработанными для юношеского возраста методами психосоциальной и психокоррекционной помощи, ориентированными на особенности преморбидного склада больных, степень редукции позитивных расстройств и качество формирующихся  негативных изменений. В качестве комплексного психотерапевтического воздействия у изученных больных применялись следующие методики: психокоррекционная (групповая и индивидуальная); семейная психотерапия; арт-терапия; амбулаторные проекты, направленные на восстановление социальной и трудовой адаптации.






ВЫВОДЫ:

1. Проведённый клинико — психопатологический анализ когорты больных юношеской приступообразной шизофренией с первыми приступами, протекавшими с доминированием галлюцинаторных расстройств, показал значительную гетерогенность их картины как в отношении клинико — психопатологической структуры, так и динамики приступа.
1.1. Спектр психопатологических расстройств, коморбидных галлюцинаторному симптомокомплексу, возникающих при изученных манифестных приступах, представлен сочетанием бредовых расстройств с психическими автоматизмами, аффективными расстройствами, кататонической симптоматикой и онейроидными включениями в разных сочетаниях их интенсивности, полноты и динамики проявлений.
1.2. На основе феноменологического подхода к анализу особенностей галлюцинаций у каждого из изученных больных в соответствии с параметрами их оценки, принятыми исследователями, работающими в этой области, определены два суммарных паттерна их характеристик: первый, отражающий свойства сенсориальности (перцептивно — сенсорный) и второй, отображающий признаки нарушения мышления (апперцептивно — интенциональный). Накопление свойств перцептивно — сенсорного паттерна свидетельствовало о более лёгком уровне поражения психической деятельности, а совокупность признаков апперцептивно — интенционального паттерна, напротив, в пользу формирования более глубокого уровня психических расстройств.
1.3. Соотношение указанных феноменологических паттернов, с разной степенью выраженности представленное в картине галлюцинаторных расстройств у изученных больных, обнаружило отчётливую корреляцию со временем возникновения у них галлюцинаций в картине манифестного приступа: первично (праймерный механизм) или вторично (секундарный механизм развития галлюцинаций).
2. Основываясь на выявленных различиях во времени появления галлюцинаторных расстройств по отношению к бредовой и иной психопатологической симптоматике в структуре формирующегося манифестного приступа и их феноменологических особенностях, оказалось наиболее обоснованным выделение двух основных типологических клинических разновидностей первых приступов юношеской шизофрении с доминированием галлюцинаторных расстройств.
2.1.  К первой типологической разновидности, обозначенной как приступы с праймерным механизмом развития галлюцинаторной симптоматики, относились случаи, где галлюцинаторные расстройства формировались первично относительно бредовой и иной психопатологической симптоматики и характеризовались преимущественно накоплением свойств апперцептивно-интенционального паттерна.
2.2. В рамках второй типологической разновидности с секундарным механизмом развития галлюцинаторных расстройств, при которой появление галлюцинаторного симптомокомплекса происходило на этапе уже сформировавшегося психотического состояния, обнаружилась необходимость выделения двух её вариантов: одного с формированием галлюцинаторного симптомокомплекса в структуре бредового состояния, который отличался акцентом в представленности свойств апперцептивно — интенционального паттерна, и второго — с развитием галлюцинаций в структуре аффективно — бредового состояния, характеризовавшегося отчётливым преобладанием свойств перцептивно — сенсорного паттерна.
3. Анализ, осуществленный на основании катамнестических данных, касающихся особенностей последующего течения юношеской шизофрении, указал на его вариабельность при наличии четких различий в интегративных типах исходов, что позволило определить предпочтительные варианты течения заболевания для каждого из выделенных типов манифестных приступов.
3.1. При типологической разновидности с праймерным механизмом развития галлюцинаторного феномена оказались наиболее характерными  прогредиентный тип течения заболевания, отчетливые негативные изменения личности, низкое качество ремиссий на момент катамнеза  с сохранением в их структуре резидуальных  продуктивных расстройств и  отчетливым снижением учебной, социально-трудовой адаптации, относительно высоким уровнем инвалидизации.
3.2. Для случаев, относившихся к типологической разновидности манифестных приступов  с секундарным развитием галлюцинаций в рамках бредового психоза, характерным было преобладание прогредиентного типа течения заболевания в сочетании с умеренной степенью выраженности негативных изменений личности, а также  достаточно невысоким качеством ремиссий (психопатоподобный тип ремиссии) на катамнез и, в целом, низким уровнем социально-трудовой адаптации.
3.3.  В случаях с  типологической разновидностью манифестного приступа  с секундарным развитием галлюцинаторных расстройств в рамках аффективно-бредового психоза, по данным катамнеза, течение заболевания характеризовалось преобладанием  регредиентного типа течения и течения по типу «клише»; выраженность негативных изменений была наименьшей среди всех групп (по типу стенической и астенической шизодизации), качество ремиссий было также достаточно высоким: преобладали ремиссии с тимопатическими расстройствами. Уровень социально-трудовой и учебной адаптации на катамнез в этой группе был  наиболее высоким из всей изучаемой когорты.
4. Для подтверждения  установленных данных о прогностической значимости выделенных клинических разновидностей изученных манифестных приступов были определены ряд клинико-патогенетических их характеристик. В качестве благоприятных параметров выступали: острое начало заболевания, склад личности типа стеничных и сензитивных шизоидов, а также гипертимный склад; в качестве прогностически неблагоприятных: наличие инициального этапа с преобладанием паранойяльных и негативных расстройств, его длительность более 5 лет, личностный склад, квалифицируемый как мозаичные, пассивные, дефицитарные шизоиды, а также задержанный тип раннего дизонтогенеза, ранний возраст начала (11 — 16 лет) и более ранний возраст развития манифестного приступа (16 — 19 лет).
5. Данные проведенного экспериментально - патопсихологического обследования больных, различавшихся по клиническим разновидностям манифестного приступа, подтвердили выявленные на клиническом уровне различия в выделенных группах. Установлен общий для всех групп больных дефицит социальной направленности и социальной регуляции деятельности и поведения, снижение избирательности познавательных процессов и социальной перцепции. Наибольшая степень снижения показателей когнитивного функционирования оказалась характерна для больных с праймерным механизмом формирования галлюцинаций,  наименьшая — в группе больных с секундарным механизмом, при формировании галлюцинаций в структуре аффективно-бредового состояния. 
5.1. Нейрофизиологическое обследование обнаружило спектр  особенностей характеристик профиля и интенсивности когнитивных аномалий, демонстрирующих корреляции с выделенной  клинической разновидностью манифестных приступов. В первой группе с праймерным механизмом формирования галлюцинаций наиболее выражены нарушения когнитивных функций: нарушены все этапы обработки значимых стимулов, процессы поддержания рабочей памяти, оценки значимости информации. У больных с секундарным механизмом формирования галлюцинаторного феномена в структуре бредового состояния практически не нарушены начальные этапы обработки информации,  фокус патологии здесь попадает в первую очередь на процессы,  связываемые с классификацией стимулов, выбором решения, обеспечением моторных актов. В группе больных, где галлюцинаторный феномен формируется в структуре аффективно-бредового состояния, этот этап обработки целевой информации оказался  наиболее сохранным. 
6. Оказание специализированной психофармакологической и психотерапевтической помощи изученным больным в целом реализуется в рамках соответствующего раздела «Стандартов оказания помощи больным шизофренией» (2008). При выборе направления и формы терапевтического воздействия определяющими являлись оценка характеристик и свойств галлюцинаторного феномена, психопатологического спектра коморбидных расстройств, а также индивидуальной реактивности больных. На этапе становления ремиссии, наряду с этим, требовалось присоединение специально разработанных для юношеского возраста методов психосоциальной и психокоррекционной помощи, ориентированных на особенности преморбидного склада больных, степень редукции позитивных расстройств, качество формирующихся негативных изменений и уровень комплаентности больных юношеского возраста.


Практические рекомендации Диагностическую и прогностическую оценку больных шизофренией, манифестирующей в юношеском возрасте приступами с доминированием галлюцинаторной симптоматики, следует проводить в зависимости от клинической разновидности первого приступа, а также с учётом анализа комплекса феноменологических свойств галлюцинаторного синдрома в структуре данных состояний.
    Соответственно, выбор терапевтической тактики для этих больных также осуществляется на основании определения клинических особенностей манифестного приступа в совокупности с изучением феноменологических свойств галлюцинаторного симптомокомплекса.







СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ
ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Каледа В.Г., Лебедева И.С., Бархатова А.Н., Омельченко М.А., Голубев С.А., Сидорова М.А. Динамика нейрокогнитивных аномалий у больных  с первым приступом юношеского эндогенного психоза // Журн. неврол. и психиатр. им.С.С.Корсакова. - 2008. - № 11. - С. 21-27.
2. Лебедева И., Каледа В., Бархатова А., Омельченко М., Голубев С. Нейрофизиологический профиль (ЭЭГ, слуховые ВП) у больных  юношеского возраста с первым психотическим приступом // в сб. 14-го  зимнего семинара по шизофрении и биполярным расстройствам. - Швейцария. - 2008. - С. 160.
3. Лебедева И.С., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Торочешникова Т.В., Голубев С.А., Омельченко М.А., Митрофанов А.А. К вопросу о применении нейрофизиологических маркёров (данные ЭЭГ, слуховых ВП) при юношеской приступообразной шизофрении // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах». - Москва. - 2009. - С. 384.
4. Бархатова А.Н., Голубев С.А. Типологическая дифференциация манифестных приступов  эндогенного юношеского приступообразного психоза с осевыми галлюцинаторными расстройствами // в сб. конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба  с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011 гг)» - Москва. - 2008. - С. 17-18.
5. Голубев С.А. Психофармакологические аспекты терапии первых приступов с доминированием галлюцинаторных  расстройств при юношеских эндогенных психозах // в сб. Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов в области психического здоровья Центрального Федерального округа «Психиатрия глазами молодых учёных». - Тула. -  2008. - С. 63-68.
6. Голубев С.А. К вопросу о методах преодоления терапевтической резистентности у больных юношеской шизофренией с первым приступом, протекающим с доминированием галлюцинаторных расстройств // Материалы 11-ой межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии, наркологии и медицинской психологии». - Воронеж. - 2009. - С. 55-62.
7. Голубев С.А. К проблеме преодоления терапевтической резистентности у больных  с манифестными приступом  юношеского эндогенного психоза, протекающего с доминированием галлюцинаторных расстройств // в сб. материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. - 2009. - С. 355-356.
8. Голубев С.А. Основные клинико — динамические характеристики галлюцинаторных расстройств в картине манифестных приступов юношеской шизофрении // в сб. научно — практической конференции «Психическое здоровье молодого поколения: региональный, социально — демографический, превентивный аспекты». - Барнаул. - 2009. - С. 64-65.
9. Голубев С.А. Клинико-феноменологический анализ первого приступа юношеского эндогенного психоза, протекающего с доминированием галлюцинаторных расстройств // в сб. Всероссийской школы молодых ученых в области психического здоровья. - Суздаль. - 2009. - С. 53-58.
10.  Голубев С.А. Психопатологические особенности первого приступа юношеского эндогенного психоза, протекающего с доминированием галлюцинаторных расстройств // Психиатрия (научно — практический журнал). - 2010. - № 2. - С. 16-24.
11. Lebedeva I., Kaleda V., Barkhatova A., Golubev S., Torocheshnikova T., Sarmanova Z., Otman I., Mitrophanov A., Klushnik T. The first episode: neurophysiological abnormalities overlap the markers – endophenotypes and correlate with immunological data // Abstracts of 2-nd European conference on schizophrenia Research: from research to practice. - 21-23 September 2009. - Berlin, Germany. // European archives of psychiatry and clinical neuroscience. - 2009. - V.259. - Suppl.1. - S.54.
12. Lebedeva I., Kaleda V., Barkhatova A., Golubev S., Abramova L. State and trait aspects of auditory oddball event-related potentials in schizophrenia // 9 World Congress of Biological Psychiatry. - Paris. - 2009. - P.133.