Научный центр психического здоровья  был основан как Институт психиатрии АМН СССР,  в числе первых институтов, вошедших в состав созданной в 1944 г. Академии медицинских наук СССР. Его первым директором был академик АМН СССР Василий Алексеевич Гиляровский (1944-1952 гг.) - выдающийся отечественный психиатр, известный своими трудами по теоретической и клинической психиатрии, а также анатомии психозов. Его перу принадлежит несколько учебников по психиатрии, оригинальные монографии («Введение в анатомическое изучение психозов», 1925; «Старые и новые проблемы психиатрии», 1946; «Учение о галлюцинациях», 1949) и более 250 статей, опубликованных в отечественной и зарубежной печати. По инициативе В.А.Гиляровского в 1950 г.  по всей территории существовавшего тогда СССР была запрещена префронтальная лоботомия.        
В институте психиатрии АМН СССР, который первые годы располагался на базе Московской городской психиатрической  больницы №8 им. З.П. Соловьева (отделение затяжных психозов располагалось на базе ПБ№3, ныне им. В.А.Гиляровского),  разрабатывались самые разные проблемы теоретической и клинической психиатрии - вопросы эндогенной и экзогенной патологии, в том числе такие актуальные для послевоенной психиатрии проблемы, как психические расстройства в остром и отдалённом периодах черепномозговых травм, психические нарушения при инфекционных заболеваниях, а также проблемы эпилепсии, психозов детского и позднего возраста. Особенно большое место занимали вопросы лечения психозов и организации психиатрической помощи. 
Значительные изменения произошли в деятельности Института в 1948 году в связи с его переводом в систему Министерства здравоохранения СССР (в ведении МЗ СССР институт находился до 1959 года), что было связано с расширением его функции как головного учреждения в области психиатрии и необходимостью координации научных исследований в стране, что повлекло расширение научной проблематики, рассматриваемой в институте, что в свою очередь потребовало увеличения клинической базы,  с чем и был связан переезд Института в 1951 году на новую клиническую базу в Московскую психиатрическую больницу №1 имени П.П.Кащенко (ныне им. Н.А.Алексеева). В 1952-1960 гг. директором Института психиатрии был Дмитрий Дмитриевич Федотов, который особое внимание уделял изучению  проблемы эпилепсии, диэнцефальной патологии и неврозов, а также проблемам организации психоневрологической помощи в стране. По инициативе Д.Д. Федотова и под его руководством в 50-х годах был проведен ряд важнейших мероприятий по совершенствованию психоневрологической и наркологической службы. В 1956 году им была организована и под его руководством проведена 1-я Всесоюзная конференция по вопросам психотерапии.  Широкие научные интересы Дмитрия Дмитриевича включали вопросы истории отечественной психиатрии.  К началу 60-х им совместно с акад. Е. А. Поповым была подготовлена программа развития психиатрической науки в стране. В  1961 году  обязанности директора исполнял Н.М.Жариков.
С  приходом в 1962 году А.В.Снежневского на пост директора Института психиатрии АМН произошел значимый поворот и настоящий творческий подъем в его научной деятельности. Он изменил структуру Института в соответствии с ведущей научной тематикой и сформировал целостный коллектив увлеченных ею научных сотрудников. Одновременно, еще в течение двух лет продолжая возглавлять кафедру психиатрии Центрального института усовершенствования врачей, он перевел ее из психиатрической больницы №4  на базу психиатрической больницы № 1 им. П.П. Кащенко, где базировался Институт психиатрии. Сотрудники кафедры стали равноправными членами единого с Институтом научного коллектива, который наряду с педагогической деятельностью, под руководством А.В.Снежневского участвовал в разрешении поставленных научно-исследовательских задач. 
Из сотрудников Института психиатрии и кафедры был создан коллектив единомышленников, разделявших точность сформулированных А.В.Снежневским научных проблем, его методические подходы к разрешению поставленных задач, логическую последовательность и глубину содержания целей исследования. Некоторые из сотрудников кафедры по рекомендации и выбору А.В.Снежневского перешли работать на руководящие должности в Институт психиатрии АМН. Так, профессор Г.А.Ротштейн, незаурядный клиницист, автор монографических работ по ЭСТ и ипохондрической шизофрении, вскоре был назначен заместителем директора Института психиатрии АМН по научной работе.  
Незаурядный талант врача-исследователя, ученого, педагога и администратора, творческий энтузиазм А.В.Снежневского сделали Институт психиатрии АМН под его руководством ведущим психиатрическим научным учреждением страны, получившим международное признание. Основой всех научных исследований в Институте А.В.Снежневский считал принципы клинической психиатрии, он добивался тщательного исследования психопатологии заболевания, синдромальной квалификации состояния больных как основы диагностических суждений, требовал обязательного учета опыта прошлой и современной отечественной и мировой психиатрии. Главной научной темой в исследовательской деятельности Института А.В.Снежневский определил проблему мультидисциплинарного изучения шизофрении, познание ее клинико-психопатологических проявлений, форм течения и патогенеза. Решение этих глобальных в области современной психиатрии задач он видел в объединении исследовательских усилий клинической и биологической психиатрии при их тесном контакте и сотрудничестве. 
Центральным подразделением по изучению проблемы шизофрении в структуре Института психиатрии была клиника шизофрении, ее возглавил доцент кафедры психиатрии ЦИУв Р.А.Наджаров, один из талантливых учеников А.В.Снежневского, последователь его научных концепций, впервые в отечественной психиатрии описавший клиническое и нозологическое значение вялотекущей шизофрении как самостоятельной формы течения. Уже к концу 60-х годов прошлого столетия Р.А.Наджаров был назначен на должность заместителя директора Института психиатрии по научной работе. В своей научной деятельности он отдавал предпочтение изучению вопросов возрастной специфичности клиники и психопатологических проявлений шизофрении. Он впервые дал наиболее полный научный анализ юношеской злокачественно-прогредиентной («ядерной») шизофрении и обобщил эти данные в монографическом диссертационном исследовании. Сравнительно- возрастные аспекты исследования шизофрении также проводились и обобщались им совместно с клиниками детской психиатрии (зав. - М.Ш.Вроно) и психиатрии позднего возраста (зав. - Э.Я.Штернберг). В амбулаторном отделении Института, вошедшем впоследствии в клинику пограничной психиатрии (зав. - А.Б.Смулевич), изучались вопросы разновидностей течения малопрогредиентной шизофрении. 
В основу разработанной школой А.В.Снежневского в Институте психиатрии АМН систематики шизофрении был положен принцип динамического подхода, т.е. разделение ее на формы по типу течения и темпу прогредиентности (А.В.Снежневский, 1960; Р.А.Наджаров, 1972; Р.А.Наджаров с соавт., 1985; А.С.Тиганов, 1999,2012). Были четко прослежены взаимоотношения между типом течения шизофрении, его синдромальной характеристикой, уровнем негативных личностных изменений (шизофренического дефекта) и степенью прогредиентности процесса на каждом этапе развития заболевания. Соответственно были выделены и описаны три основные формы течения шизофрении — непрерывная, приступообразно-прогредиентная и рекуррентная (периодическая), различающиеся по степени прогредиентности заболевания, и подразделяющиеся внутри каждой из них на основные клинические варианты. Как и всякая систематика данная классификация шизофрении носила дискретный характер с наличием переходных и промежуточных случаев. Так, в рамках непрерывнотекущей и приступообразно-прогредиентной шизофрении описаны злокачественно-прогредиентная (юношеская) форма (Р.А.Наджаров, 1965, М.Я.Цуцульковская, 1968); средне-прогредиентная (параноидная) форма (Л.М.Елгазина-Шмаонова, 1958; Т.А.Дружинина, 1970) и малопрогредиентная (вялотекущая) форма (Р.А.Наджаров, 1955, 1972; Г.А.Ротштейн, 1961; Л.М.Шмаонова, А.Б.Смулевич, 1983, 1999). В рамках приступообразно-прогредиентной шизофрении была описана легированная форма, характеризующаяся сочетанием синдромов, свойственных непрерывной шизофрении, с достаточно очерченными психотическими приступами (шубами) (Л.Н.Видманова, 1964; Р.А.Наджаров, 1983). Представлены случаи приступообразного течения шизофрении в виде транзиторных психотических приступов, а также с полиморфными по структуре аффективно-бредовыми синдромами (В.А.Концевой). Кроме того, была выделена рекуррентная (периодическая) шизофрения, характеризующаяся возвратностью приступов определенной психопатологической структуры и наличием стойких ремиссий достаточно высокого качества (В.М.Шаманина, 1966; И.В.Шахматова-Павлова, 1969; Т.Ф.Пападопулос, 1975; А.С.Тиганов, 1982). Данную классификацию шизофрении А.В.Снежневский с самого начала рассматривал не как окончательную, а как этап в ее изучении, разработке и совершенствовании. В свете разработанной им концепции «nosos» и «pathos» было выдвинуто важное положение о том, что объем психических расстройств, включаемых в понятие шизофренического спектра, не должен ограничиваться исследованием жестких нозологических рамок шизофрении, а включать анализ семейного фона больных, особенностей преморбидного личностного склада и его динамики, постпроцессуальные изменения и резидуальные состояния. 
В свете данного положения были описаны стоящая особняком в силу возрастной специфичности возникновения и проявлений форма течения шизофрении в виде атипичного затяжного пубертатного приступа (Р.А.Наджаров, Г.П.Пантелеева, М.Я.Цуцульковская), выделена так называемая латентная шизофрения (Н.А.Мазаева, 1983) с субклинической динамикой расстройств, близких к постпроцессуальным, и возможным развитием так называемых шизофренических реакций с картиной острых бредовых синдромов. 
Являясь пионером отечественной психофармакологии, А.В.Снежневский рассматривал психофармакотерапию не просто как прикладную дисциплину, а как один из методов научного познания патогенеза психозов.  В Институте проводились широкие психофармакологические исследования по клиническому испытанию новых лекарственных средств (А.Б.Смулевич), разрабатывались показания к их назначению с учетом клинической дифференциации состояния больных.
В этот период времени стало очевидно, задачи связанные с изучением этиологии и патогенеза психических заболеваний, могут быть решены только исследователями со специальной подготовкой, владеющими современными методологическими приемами. К работе в Институте было привлечено много молодых специалистов, которым были доверены большие разделы исследований в области психологии (Ю.Ф.Поляков), нейрофизиологии (К.К.Монахов), генетики (В.М.Гиндилис, И.В.Шахматова-Павлова), биохимии (Лидеман Р.Р., Прилипко Л.Л.), иммунологии (Г.И.Коляскина), патоморфологии (Д.Д.Орловская) и других базисных наук. Поиск биологических основ шизофрении проводился под общим руководством и участии выдающегося ученого и организатора науки  ХХ века М.Е.Вартаняна. При этом консультантами соответствующих  разделов исследований выступили многие известные отечественные ученые из самых разных научных учреждений Академии медицинских наук СССР. Эти меры позволили достаточно быстро развернуть в Институте психиатрии широкие мультидисциплинарные исследования и получить существенные результаты на всех уровнях – клинико-психопатологическом, психологическом, нейрофизиологическом, генетическом, биологическом, а также в области эпидемиологии и лечения шизофрении.
С годами круг научной тематики в Институте неизбежно расширялся, изучение проблем шизофрении привело к необходимости исследования клинико-патогенетических аспектов аффективных заболеваний; проводились сравнительные возрастные исследования разных форм нарушений психического развития в детском возрасте, познавались закономерности и условия формирования детского аутизма, в том числе при разных формах умственной отсталости (М.Ш.Вроно, О.П.Юрьева, В.М.Башина), проводилось изучение психических  заболеваний пожилого и старческого возраста как функциональных, так и органической природы (Э.Я.Штернберг). 
На посту заместителя директора по научной работе Института психиатрии АМН Р.А.Наджаров поддерживал и продолжал развивать научные идеи А.В.Снежневского, являясь автором и научным руководителем фундаментальных и уникальных исследований в области шизофрении, ее клинико-генетических и клинико-эпидемиологических аспектов, психофармакологии, новых форм организации психиатрической помощи.
С первых дней работы Института психиатрии АМН под руководством А.В.Снежневского к научно-исследовательской деятельности активно привлекалась молодежь (ординаторы, аспиранты, врачи, младшие научные сотрудники). Необходимой основой клинического мышления считалось добросовестное описание и квалификацию психического статуса больного и составление клинической истории болезни. 
В конце 70-х годов прошлого столетия большую популярность и признание получили ежегодные школы молодых психиатров страны, проходившие с международным участием. В их организации, подготовке и проведении непосредственное участие принимали А.В.Снежневский, М.Е.Вартанян, Р.А.Наджаров. К чтению лекций, к дискуссиям по актуальным вопросам современной психиатрии и психофармакологии, к работе в диагностических семинарах и конкурсах научных работ молодых ученых привлекались ведущие ученые ВНЦПЗ АМН и других отечественных НИИ, известные зарубежные психиатры (А.С.Тиганов, Р.Я.Вовин, А.Е.Личко, А.К.Ануфриев, В.Я.Семке, Г.Я.Авруцкий, П.Деникер, П.Кильхгольц, П.Пишо и другие). 
С Центром сотрудничали авторитетные западные психиатры П.Кильхгольц, Ж.Ангст, О.Рафаельсон, И.Лопес-Ибор, С.Пужинский, П.Бернер, И.Темков, Г.Е.Кюне, М.Май, А.Ябленский, Г.Акискал, К.Леонгард и его ученики, В.Кречмер, Н.Андреасен, П.Пишо и др. Получило дальнейшее развитие психофармакологическое научное направление исследований, которое возглавили Р.А.Наджаров и М.Е.Вартанян: помимо клинических испытаний новых психотропных средств решались задачи преодоления терапевтической резистентности к психофармакологическим средствам; разрабатывались пути и показания к применению методов вторичной профилактики рецидивов шизофрении и аффективных психозов (А.Б.Смулевич, Н.М.Михайлова); получило развитие новое направление исследований по обоснованию научных подходов к прогнозированию индивидуального лекарственного ответа и эффективности  психотропных средств на основе комплексной оценки клинических и фармакокинетических показателей в самом начале курсовой терапии (Э.И.Минскер, Г.П.Пантелеева). Широко проводились совместные международные программы по психофармакологии.
В это время развернулся талант Р.А.Наджарова как выдающегося ученого. Глубина и масштабность его психиатрического и научного мышления, уникальная логика научного анализа и доказательности выдвигаемых положений, умение глобального познания сути исследуемой проблемы явились предпосылкой для его назначения экспертом ВОЗ по вопросам классификации психических болезней и позволили ему возглавить центр ВОЗ по изучению проблемы шизофрении и транскультуральной психиатрии.
В 70-80-х годах ХХ столетия росли международные контакты Института (ВНЦПЗ), деловые связи и сотрудничество с ведущими учеными страны — С.Г.Жислиным, М.И.Лукомским, М.М.Кабановым, Р.Я.Вовиным, Н.В.Канторовичем, А.А.Перельманом, Ф.Ф.Детенгофом, И.А.Полищуком и многими другими. Даже в трудный период организованных в 80-х годах ХХ столетия политизированных гонений на отечественную психиатрию со стороны ряда западных психиатров и фальсифицированных обвинений ее, и в первую очередь А.В.Снежневского, в расширительном использовании психиатрических диагнозов у «инакомыслящих» лиц и использовании психиатрии в политических целях, ВНЦПЗ сохранил верность своим клиническим диагностическим принципам, правомерность которых его сотрудники мужественно отстояли в совместных советско-американских диагностических разборах спорных для оценки пациентов и получили прямую поддержку авторитетных зарубежных ученых-психиатров. 
Ведущие ученые-клиницисты ВНЦПЗ  принимали непосредственное участие в качестве экспертов ВОЗ от Российской Федерации при выработке основных диагностических подходов к созданию версий МКБ, в том числе и 10 пересмотра. В число участников-экспертов, которые вырабатывали первоначальные варианты международной классификации психических заболеваний и ее основные направления, от ВНЦПЗ АМН вошли Р.А.Наджаров и А.Б.Смулевич, в окончательном обсуждении 10 версии МКБ принимали участие также А.С.Тиганов, М.Е.Вартанян, Н.М.Жариков, С.Ю.Циркин. 
Институт все более формировался как комплексное научное учреждение, предназначенное для решения глобальных проблем клинической и биологической психиатрии и в 1982 г. он был преобразован во Всесоюзный научный центр психического здоровья (ВНЦПЗ АМН СССР). Директором его по-прежнему оставался А.В.Снежневский, а заместителем по научной работе стал профессор М.Е.Вартанян. В состав ВНЦПЗ вошли Институт клинической психиатрии (директором его до 1988 г. был Р.А.Наджаров, затем стал  А.С.Тиганов); Институт профилактической психиатрии (директора — А.В.Снежневский до 1987 г., В.С.Ястребов до 1991 г., затем С.Ю.Циркин)  и Институт мозга (директор — О.С.Андрианов). Под научным руководством и консультированием ВНЦПЗ были организованы Сибирский филиал Центра в г.Томске (директор — А.Н.Потапов) и филиал Центра в г.Ереван — Центр «Стресс»  для оказания профессиональной помощи жертвам  землетрясения 1982 г. (директор — А.С.Татевосян). В обоих филиалах Центра оказывалась высокопрофессиональная помощь специалистами Института клинической психиатрии в лечении и обследовании больных и в научной подготовке и повышении клинической квалификации сотрудников филиалов. В таком виде структура Центра просуществовала до 1990 г., когда филиалы Центра в гг.Томске и Ереване приобрели самостоятельность, а Институт мозга также вышел из структуры Центра и вновь стал функционировать как самостоятельное научное учреждение.
В 1987 году директором Центра стал академик РАМН, профессор М.Е.Вартанян, который  был одним из непосредственных создателей Научного центра психического здоровья РАМН.  Основные научные труды М. Е. Вартаняна посвящены проблемам биологии и генетики психических заболеваний.  Как ученого отличали эрудиция и глубокие знания в области не только психиатрии, но и многих фундаментальных медицинских наук, у представителей которых он пользовался заслуженным авторитетом. В рамках Центра он создал большой современный комплекс исследовательских подразделений, занимающихся разработкой различных нейробиологических проблем, где на высоком научном уровне с применением самых современных методических подходов проводят генетические, биохимические, иммунологические, психофармакологические и нейроанатомические исследования. Эти исследования широко известны за пределами нашей страны, на основе их результатов были созданы многие международные научные программы, в том числе по линии ВОЗ. В 1993 г. М. Е. Вартаняном была подготовлена и при его активном участии проведена сессия РАМН, посвященная 10-летию изучения мозга, после которой ему было поручено составление научной программы РАМН по нейронаукам.
В 1994 г. НЦПЗ РАМН возглавил академик РАМН профессор А.С.Тиганов, бывший до этого директором института клинической психиатрии. А.С.Тиганов стал достойным преемником и продолжателем высоких гуманных традиций и принципов бескорыстного служения психиатрии своего учителя А.В.Снежневского.  Его заместителем по научной работе стала Д.Д.Орловская, с 2007 г. - Г.И.Копейко. Под руководством А.С.Тиганова  Центр, будучи преобразованным в единое научное учреждение,  продолжал функционировать и развиваться как комплексное многофункциональное научное учреждение РАМН, объединяющее как клинический исследовательский сектор подразделений, так и сектор научных лабораторий, расположенных на базе клиники НЦПЗ РАМН, психиатрических больниц № 1 и 15 г. Москвы и ряда амбулаторных учреждений г.Москвы.
В результате реорганизации РАМН и РАН, в конце 2013 года НЦПЗ сменил ведомственную принадлежность и стал подведомственен Федеральному агентству научных организаций (ФАНО России). 

С 10 марта 2015 года директором ФГБНУ НЦПЗ назначена Татьяна Павловна Клюшник – доктор медицинских наук, профессор, ведущий ученый в области психиатрической науки, получивший известность в стране и за рубежом своими работами в области нейроиммунологии инейрохимии, а также исследованиями по выявлению молекулярных маркеров психических заболеваний. Ей удалось творчески развить уникальный подход, объединяющий клинико-психопатологические и биомедицинские исследования в единое целое. Под руководством проф. Т.П.Клюшник опубликованы работы, сочетающие результаты иммунологических, биохимических, ЭЭГ, МРТ и клинико-психопатологических исследований, результаты которых нашли свое применение в практической медицине. В настоящее время проф. Т.П.Клюшник разрабатывает новое направление, связанное с кинурениновой гипотезой психических заболеваний.
Профессор Т.П.Клюшник – автор более 150 научных работ, опубликованных в ведущих отечественных и зарубежных изданиях, имеет 3 патента в области психиатрии и 2 медицинские технологии диагностики и оценки прогноза эффективности терапии пациентов с психическими заболеваниями, а также главы в 3-х коллективных монографиях.