Е.Г. Костюкова, М.В. Кузавкова, Е.В. Веденяпина, А.С. Сингин,
С.Н. Мосолов.
Отдел терапии психических заболеваний МНИИ психиатрии МЗРФ.
История исследований в области вторичной профилактики фазнопротекающих
эндогенных психозов /ФЭП/ исчисляется уже более, чем тридцатью годами. Несмотря
на достигнутые успехи и пополнение арсенала нормотимических средств новыми препаратами,
интерес исследователей к этой проблеме не ослабевает. Это связано, с одной стороны,
со значительной перспективностью профилактической терапии, учитывая, что она
адресуется к контингенту наиболее сохранных больных, социальная адаптация которых
зависит в значительной мере от частоты и степени тяжести обострений. С другой
стороны, по мере накопления клинического опыта выясняется, что 20-60% больных
/ по данным разных исследований/ остаются резистентными к проводимой терапии,
или проведению лечения препятствуют побочные действия препаратов. При этом,
перевод на другой препарат или использование комбинации нормотимиков позволяет
повысить эффективность лечения более, чем в 90% случаев / Костюкова, 1990/.
Все сказанное определяет важность исследований, направленных на поиск новых
лекарственных средств, обладающих нормотимической активностью, прогностических
факторов их эффективности и определение дифференцированных показаний к их назначению.
Такие исследования являются длительными, трудоемкими и дорогостоящими, как и
новые препараты, используемые в качестве профилактических средств. Тем не менее,
целесообразность их проведения определяется не только медицинскими аспектами,
но и доказанной экономической эффективностью проведения профилактической терапии.
Применение карбамазепина /КРБ/ приводило к сокращению затрат на лечение в среднем
на 83% /Ушаков, Костюкова и др.1990/ . Это было связано со значительным - почти
в 10 раз - снижением затрат на стационарное лечение и выплат по больничным листам
за время нахождения в стационаре и вследствие снижения выплат по больничному
листу в амбулаторных условиях - в 3,4 раза. При этом применение более дорогостоящего
препарата - КРБ приводило к более существенной экономии материальных средств
по сравнению с применением менее дорогостоящего карбоната лития /КЛ/: снижение
затрат на лечение - 61,4%, снижение затрат на стационарное лечение - в 2,6 раза,
сумма выплат по больничному листу в амбулаторных условиях - в 3,2 раза.
Возможности профилактической терапии значительно расширились с
началом применения антиконвульсантов при аффективных психозах. Эффективность
(КРБ) у больных с континуальным течением фазных эндогенных психозов (ФЭП), известных
своей резистентностью к солям лития, достигает 60-70% (Ballenger J.C., Post
R.M ,1978, 1980 и др). Тем не менее, побочные эффекты (нейротоксические, гематотоксические,
гепатотоксические и аллергические) существенно ограничивают применение КРБ.
Их возникновение связывают с активностью его основного метаболита 10, 11 - эпоксида.
Окскарбазепин (ОКБ) является кетопроизводным КРБ и в организме
превращается в моногидроксид производное и конъюгат глюкуроновой кислоты.
Целью настоящего исследования являлось изучение нормотимических
свойств ОКБ, его фармакокинетических параметров в сравнении с КРБ и выявление
связи этих параметров с режимом подбора дозы, нормотимической эффективностью
и толерантностью препарата, а также сравнение профилактического действия трех
антиконвульсантов-нормотимиков - ОКБ, КРБ и вальпроата натрия /ВН/.
Определение фармакокинетических параметров /концентраций препаратов
и метаболитов в плазме крови/ проводилось по схеме: первая проба через 2 недели
после достижения назначенной для терапии дозы, 2-5 пробы через каждые 7 дней
после первой пробы, остальные - 1 раз в месяц.
Было обследовано 63 больных, в возрасте от 16 до 68 лет, с давностью
заболевания 2-32 года, получавших монотерапию одним из препаратов не менее 1
года, и поделенных, в соответствии с этим, на 3 группы. 29 больных получали
КРБ, 19- ОКБ и 15 - ВН. Из них приступообразной шизофренией страдали 8 больных,
рекуррентной шизофренией - 19 больных, циркулярной шизофренией - 7 больных,
атипичным МДП - 9 больных, МДП - 17 больных и циклотимией - 4 больных. Группы
были сопоставимы по демографическим и клиническим характеристикам. ОКБ применялся
в таблетках по 300 мг в дозах от 450 до 1200 мг/сут. КРБ и ВН применялись по
обычным методикам.
В результате исследования была подтверждена отчетливая профилактическая
эффективность всех трех нормотимиков /таблица 1/. Средняя продолжительность
аффективной симптоматики сократилась у больных, получавших КРБ на 52,65%, ОКБ
- 45,8%, ВН - 40,7% (p<0,01), а коэффициент сокращения среднегодовой частоты
обострений составил, соответственно, 31,52%, 34,82% и 37,18% (p<0,01). По
амплитуде ( определяемой по 3-х бальной шкале степени выраженности аффективной
симптоматики) редукция аффективной симптоматики составила для КРБ 58,95%, ОКБ
- 46,7% и для ВН - 57,93%. По врачебной шкале обобщенной оценки эффективности
проводимой терапии значительный и частичный эффект (сокращение более чем на
50% частоты и длительности фаз) достигнут в группе, получавшей КРБ, у 79,3%
больных, ОКБ - 84,21% и ВН - 66,67% больных.
Анализ переносимости длительного приема препаратов в сравнительном
аспекте показал, что частота возникновения и выраженность побочных эффектов
были меньше при лечении ОКБ по сравнению с КРБ. Побочные действия наблюдались
у 19 (67,86%) больных, принимавших КРБ и у 11 (55%) больных, получавших ОКБ
(тенденция не достигла статистической степени значимости). Среднее количество
побочных эффектов на 1 больного при применении КРБ составило 0,67; ОКБ -0,55.
Ранние побочные эффекты ОКБ (связанные с наращиванием дозы) проявлялись в виде
головокружения у 3 больных (15%), диспептическими жалобами - 1 (5%), быстрой
утомляемостью - 1 (5%), нарушением способности к концентрации внимания - 1 (5%),
жалобами на повышенную возбудимость нервной системы - 1 (5%). Поздние побочные
действия ОКБ были представлены в виде диспептических нарушений 1 (5%), а также
отечностью голеней и стоп - 3 (15%).
Основные побочные эффекты КРБ отмечались, в основном, в период
наращивания дозировки и были представлены атаксическими расстройствами 5 (17,9%),
головокружением - 2 (7,1%), тошнотой 2 (7,1%), вялостью, избыточной седацией
- 3 (10,7%), диплопией - 2 (7,1%), нарушением способности к концентрации внимания
- 1(3,6%), сонливостью - 1 (3,6%). Поздние побочные действия КРБ проявлялись
нарушением функции желудочно-кишечного тракта - 1(3,6%), гипохромной анемией
- 1 (3,6%), увеличением веса тела 1(3,6%).
Сравнение частоты возникновения побочных эффектов показало, что
в плане физиологической толерантности КБМ и ОКБ имеют некоторые отличия. Это
необходимо учитывать при выборе препарата для проведения длительной профилактической
терапии.
В результате исследования было установлено, что по спектру своей
профилактической нормотимической активности КРБ и ОКБ практически идентичны,
а у ВН имеется ряд отличительных черт. Так, у больных, получавших КРБ и ОКБ
преобладает литический вариант редукции циркулярности - 37,93% и 42,11% больных,
соответственно, тогда как у больных, получавших ВН критический вариант редукции
отмечался чаще - у 33,3% больных. Дизритмический вариант редукции во всех трех
группах больных встречался реже. КРБ и ОКБ, оба имеют широкий нозологический
спектр нормотимической активности и высокоэффективны как при профилактике аффективного
и шизоаффективного психозов, так и у больных приступообразной шизофренией с
наличием параноидной симптоматики в структуре приступов. ВН показал очень высокую
профилактическую активность при аффективном психозе и в 2 раза более низкую
эффективность при назначении его больным шизоаффективными психозами. По силе
воздействия на маниакальную симптоматику по отношению к депрессивной (по способности
сокращать длительность обострений) КРБ и ОКБ показали коэффициенты 1,07 и 1,05,
соответственно, что свидетельствует о высокой профилактической эффективности
этих препаратов, как при маниакальных, так и при депрессивных фазах. У ВН, напротив,
этот коэффициент составил 1,65, что говорит о значительно более высокой эффективности
ВН в случае маниакального аффекта. Таким образом, назначение КРБ и ОКБ для вторичной
профилактики более оправдано у больных с широким спектром аффективной и шизоаффективной
симптоматики и в этом случае следует скорее ожидать постепенной редукции аффективных
колебаний, тогда как ВН будет более эффективен у больных с биполярным течением
с преобладанием маниакальных расстройств и более вероятен критический вариант
редукции циркулярности.
Исследование показало, что концентрация ОКБ в плазме крови составляла
в среднем 0,189±0,28 мкг/мл и, в отличие от КРБ, который вызывает
индукцию цитохромных ферментов печени и, как следствие, снижение концентрации
препарата в крови в среднем на 1/3 на 2-3 неделе терапии, оставалась стабильной
во всех точках измерений, что подтверждает данные литературы об отсутствии у
ОКБ ауто- и гетероиндуктивных влияний на ферментные системы печени. В практическом
отношении это позволяет уже в течение 1 недели терапии достичь стабильной концентрации
ОКБ в плазме крови и подобрать адекватную дозу препарата без последующей ее
коррекции. Взаимосвязи между концентрацией ОКБ в крови и клиническим эффектом
не установлено. Однако, обнаружена обратная корреляционная связь между клиническим
эффектом и скоростью биотрансформации ОКБ в организме больного, т.е., чем дольше
существует промежуточный моно-гидроксид дериват ОКБ, тем выше эффект профилактической
терапии. Корреляции между нейротоксическими побочными эффектами (заторможенность,
сонливость, вялость) и концентрациями каждого из метаболитов слабо выражены,
однако, корреляция соотношения моногидроксид деривата к конечному продукту метаболизма
ОКБ глюкурониду и нейротоксических побочных эффектов высоко значима (коэффициент
корреляции 0,9 p<0,01). Это указывает на то, что в развитии побочных эффектов
этой группы решающее значение имеет скорость метаболических процессов превращения
ОКБ в свои метаболиты, при этом токсическое воздействие на ЦНС обусловлено,
по-видимому, более высокой максимальной концентрацией моногидроксида, возникающей
у больных, чья скорость метаболизма препарата высока в силу индивидуальных особенностей
организма.
В отношении КРБ показано, что чем меньше показатель соотношения
концентраций метаболитов эпоксид/диол, тем выше эффективность профилактической
терапии. В совокупности с результатами предшествующих исследований /Кудрякова,
Костюкова, Горьков и др.,1992/ настоящие результаты подтверждают гипотезу о
том, что профилактическая эффективность антиконвульсантов зависит не столько
от их содержания в крови, сколько от индивидуальных особенностей метаболизма
пациента.
Таблица 1. Сравнительная эффективность профилактического действия карбамазепина,
окскарбазепина и вальпроата натрия при фазнопротекающих эндогенных психозах
Костюкова Е.Г. Кандидатская диссертация « Карбамазепин как средство
профилактики рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов (вопросы клинического
действия и методика лечения)» 1990г.
Ушаков Ю.В., Калугина Л.И., Мирзоян М.Г., Костюкова Е.Г. Клинико-экономическая
оценка сравнительной эффективности профилактической терапии аффективных и шизоаффективных
психозов. // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-1990г.
3. Ballenger J.C., Post R.M. Therapeutic effects
of carbamazepine in affective illness: a preliminary report //Commun. Psychopharmacol.
- 1978, Vol.2. - P.159-175.
4. Ballenger J.C., Post R.M. Carbamazepine in manic - depressive
illness: a new treatment //Amer. J.Psychiatr. - 1980, Vol.137, N7. - P.782-790.
Tatyana B. Kudriakova, Lev A. Sirota, Elena G. Kostyukova and
Vladimir A. Gorkov. Possible relationships Between Carbamazepine metabolites
levels and prophylactic efficacy//Human Psychopharmacology - 1992, vol. 7- P.135-138.
