КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭКСЕЛОНА ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
И. В. Колыхалов, Н. Д. Селезнева, Я. Б. Калын, Г. А. Жариков, Н. М. Михайлова, А. Л. Брацун, С. И. Гаврилова
Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва
В настоящее время наиболее разработанной гипотезой патогенеза болезни Альцгеймера (БА) является холинергическая. Экспериментальные данные, полученные более 20 лет назад, показали, что прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов приводит к дефициту нейромедиатора ацетилхолина, что на клиническом уровне сопровождается нарушениями памяти, утратой ориентации, изменениями личности и расстройствами поведения [3, 10]. С. Geula и М. Mesulam [4] показали, что при БА утрачивается от 30 до 95 % холинергических нейронов головного мозга, особенно в коре и гиппокампе. Для преодоления дефицита ацетилхолина используются различные терапевтические стратегии, с одной стороны, направленные на его восстановление, а с другой — на усиление центральной холинергической активности. Наиболее перспективным направлением в терапии болезни Альцгеймера считается использование ацетилхолинэстеразных (АХЭ) ингибиторов. Наиболее известный препарат из группы ингибиторов АХЭ — такрин. Однако несмотря на доказанную клиническую эффективность при БА его использование в клинической практике ограничено из-за гепатотоксических побочных эффектов [6,13].
Клинические исследования холинэстеразных ингибиторов второго поколения показали, что они являются более благоприятными как по клинической эффективности, так и по переносимости [11]. Представитель нового поколения ингибиторов АХЭ — экселон (ривастигмин). Экселон — псевдообратимый ингибитор АХЭ карбаматного типа, имеющий селективное действие на ацетилхолинэстеразу в ЦНС, прошел успешно клинические испытания в США и нескольких европейских странах в двух больших мультицентровых (двойных слепых) исследованиях [2].
Цель настоящего исследования — оценить безопасность и клиническую эффективность препарата экселон у больных с вероятной болезнью Альцгеймера при легкой и умеренно выраженной деменции.
Исследование проводилось как простое открытое на невыборочной группе пациентов (30 больных, в т. ч. 7 мужчин и 23 женщины) с различными клиническими формами болезни Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского типа (ДАТ), в том числе, с сенильной деменцией альцгеймеровского типа (12 больных) и пресенильным типом болезни Альцгеймера (18 больных) Состояние 11 больных соответствовало мягкой деменции, у 19 больных — стадии умеренной деменции (по критериям CDR [8]).
Средний возраст включенных в исследование больных составил 66,5+9,4 года и колебался в пределах от 50 до 88 лет.
Препарат назначался в дозе от 3 мг в сутки (1,5 мг 2 раза в день) до 12 мг в сутки (6 мг 2 раза в день). Период титрования доз составил 8 недель. Лечение начиналось с дозы 1,5 мг 2 раза в день, и при хорошей переносимости каждые две недели доза препарата повышалась на 3 мг/сут. Исследованию предшествовал wash-out период продолжительностью 2 недели. Общая продолжительность лечения составила 26 недель.
Критерии включения в исследование были следующими: 1) женщины, не способные к деторождению (т. е. подвергнутые хирургической стерилизации или находящиеся в постменопаузе) и мужчины не моложе 50 лет; 2) соответствие критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV [1]; 3) клинический диагноз «вероятной» болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA [7]; 4) оценка от 10 до 25 баллов по MMSE [5].
Из исследования исключались больные, имеющие:
1) иное выраженное, тяжелое или нестабильное заболевание, которое могло бы препятствовать проведению предусмотренных протоколом исследований, или могло бы изменять свое течение и таким образом приводить к ошибочной оценке клинического и психического статуса больного или особому риску для больного; 2) данные СТ или MRI, полученные в течение 2-х лет, предшествующих данному исследованию, которые подтверждают наличие процесса, отличного от болезни Альцгеймера и объясняющего деменцию у данного больного; 3) судорожные расстройства, адекватно не контролируемые соответствующей терапией; 4) язвенная болезнь в фазе обострения; 5) тяжелые и нестабильные сердечно-сосудистые заболевания; 6) острые или тяжелые астматические состояния; 7) известная повышенная фармакологическая чувствительность или гиперчувствительность к препаратам, сходным с экселоном, или к другим холинергическим фармакологическим препаратам (пилокарпин, бетанихол, такрин, велнакрин, физостигмин).
Клиническое исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Психометрическая оценка по шкале MMSE, по двум параметрам шкалы ADAS-cog. [12] и по шкале CGI [9] проводилась трижды — до начала терапии и после 12 и 26 недель приема препарата.
Результаты
К моменту завершения курса терапии больные, получавшие разные дозы препарата, распределялись следующим образом: по 3 мг в сутки получали 8 больных (26,7 %), по 6 мг в сутки получали 9 больных (30 %), по 9 мг в сутки -5 больных (16,6 %) и по 12 мг в сутки — 8 больных (26,7 %).
Оценка эффективности терапии в соответствии с общим клиническим впечатлением исследователя и лица, опекающего больного
Положительный эффект терапии отмечен у 27 включенных в исследование больных (в 90,0 % случаев), при этом у 15 больных (в 50,0 %) улучшение было значительным или умеренно выраженным, а у 12 больных (40,0 %) — минимальным. У 10,0 % (3 больных) изменений в состоянии не установлено (рис.1).
Улучшение состояния пациентов состояло в повышении целенаправленной двигательной активности, уменьшении аспонтанности и безынициативности. Поведение больных становилось более организованным, у них отмечалась большая адекватность мотивировок и целенаправленность поступков, уменьшалась рассеянность и повышалась концентрация внимания. Явное улучшение памяти на текущие события и ориентировки во времени наблюдалось у 7 больных (в 23,3 % случаев).
Puс.1 Эффективность терапии по общему клиническому впечатлению исследователя и лица, опекающего больного
Оценка эффективности терапии по шкале MMSE
Как в общей группе больных, так и в группах больных с мягкой и с умеренной деменцией отмечено статистически достоверное улучшение состояния когнитивных функций к моменту окончания терапии по сравнению с исходным уровнем (табл. 1, рис. 2).
Таблица 1. Оценка когнитивных функций по шкале MMSE через 12 и 26 недель терапии (по сравнению с исходным уровнем)
К окончанию терапии отмечено также улучшение способности называть предметы и пальцы рук (табл. 3, рис. 4), однако статистически достоверно улучшение этого показателя получено только в группе больных с мягкой деменцией.
