Развитие иммунологического направления в биологических исследованиях психических заболеваний всегда было тесно связано с прогрессом в фундаментальной иммунологии. Оно отражало все этапы развития иммунологии — от первых концепций гуморального иммунитета до современных теорий клеточно-гуморальных взаимодействий при формировании иммунного ответа в организме человека. Здесь мы кратко изложим основные положения современной иммунологии.

СТРОЕНИЕ И ПРИНЦИПЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА

Иммунологическая функция осуществляется специализированной системой клеток, тканей и органов, которая называется иммунной (рис. 19). Главными особенностями иммунной системы являются ее распространенность по всему организму, постоянная рециркуляция соответствующих иммунных клеток и их способность вырабатывать специфические молекулы — антитела в отношении каждого антигена. Функционирование иммунной системы обеспечивается ее морфологическим субстратом, основными компонентами которого являются центральные и периферические лимфоидные органы, кровеносные и лимфатические сосуды. Все перечисленные компоненты функционируют как единое целое и это единство обеспечивается внутрисистемными связями, генетической обусловленностью и механизмами нейроэндокринной регуляции.

Иммунную систему в морфологическом аспекте можно рассматривать как совокупность лимфоцитов, макрофагов, ряда сходных с макрофагами клеток, включая дендритные клетки и эпителиальные клетки Лангерганса (эпидермоциты белые отростчатые). Клеточные элементы иммунной системы организованы в тканевые и органные структуры, к которым относятся селезенка, лимфатические узлы, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) кишечника, миндалины, вилочковая железа (тимус) и костный мозг. К иммунной системе относятся также лимфоциты и макрофаги, которые составляют рециркулирующую популяцию иммунных клеточных элементов.

Лимфоциты представляют собой клетки, специализированные в отношении способности отвечать лишь на ограниченную группу структурно сходных антигенов, т.е. быть коммитированными в отношении этих антигенов. Эта коммитированность определяется наличием у лимфоцита соответствующих мембранных рецепторов, специфических для детерминант того или иного антигена. Предполагают, что каждый лимфоцит обладает популяцией рецепторов с одинаковыми антигенсвязывающими центрами, а отдельная группа, или клон, лимфоцитов будет отличаться от другого клона структурой антигенсвязывающего центра рецепторов, способных реагировать только на определенный набор антигенов. Способность же организма отвечать практически на любой антиген обеспечивается наличием большого числа различных групп лимфоцитов. Это означает, что лимфоциты человека составляют неоднородную популяцию клеток. Допускают, что число рецепторов лимфоцитов с различными антигенсвязывающими центрами в организме взрослого человека превышает 10⁶.

Иммунная реакция может быть неспецифической (неспецифический иммунитет) и специфической (специфический иммунитет).

Неспецифический иммунитет обеспечивает первую линию зашиты от чужеродных частиц и организмов и осуществляется несколькими типами клеток. Например, фагоциты — моноциты крови и тканевые Макрофаги — поглощают и разрушают многие чужеродные частицы. Полиморфно-ядерные лейкоциты вместе с тучными клетками участвуют в защите от микроорганизмов, являясь важнейшими компонентами реакции острого воспаления. Кроме того, еще один класс клеток, названный естественными киллерами (от англ., kill — убивать), обеспечивает первую линию защиты организма, поражая инфицированные вирусами или неопластическим процессом клетки собственного организма. В формировании реакций неспецифического иммунитета важную роль играют так называемые белки острой фазы воспаления и система комплемента.

Специфический иммунитет отличается от неспецифического наличием специфичности, обучаемости и памяти. Как уже говорилось, отдельный лимфоцит имеет на своей поверхности только один тип рецептора (антигенсвязывающего центра) и поэтому отвечает только на один или несколько родственных антигенных структур выработкой антител. Если однажды индивидуум встречался со специфическим антигеном, то соответствующие лимфоциты запоминают его структуру. Повторная встреча с этим же антигеном ведет к тому, что иммунная система вспоминает его и ответ на него бывает более быстрым и сильным. Феномены обучения и памяти осуществляются по законам так называемой клональной селекции. Лимфоцит, который распознает антиген, пролиферирует в клон идентичных клеток, каждая из которых несет на себе рецепторы той же специфичности, т.е. способна продуцировать соответствующие этой специфичности антитела. В последнем случае лимфоциты дифференцируются в антителопродуцирующие плазматические клетки, другие же лимфоциты остаются длительно живущими клетками памяти. Клетки памяти сохраняют готовность активироваться при каждой последующей встрече с идентичным антигеном, оставаясь неактивными ("отдыхающими") клетками. В результате последующей активации происходит значительное увеличение числа лимфоцитов, способных распознать данный антиген за счет быстрой и широкой пролиферации лимфоцитов. Таким образом, вторичная иммунная реакция по сравнению с первичной всегда более быстрая и сильная (феномен обучения на уровне клеточных популяций).

Лимфоциты различаются между собой не только по специфичности своих рецепторов, но и по их функциональным свойствам. Согласно последним, различают два основных класса лимфоцитов: В-лимфоциты и Т-лимфоциты. В соответствии с этим различают Т- и В-системы иммунитета. Формирование их происходит по путям, изображенным на рис.19: стволовая кроветворная клетка (СКК), или клетка-предшественник лимфопоэза, мигрируя из костного мозга (КМ) в тимус, или вилочковую железу (ВЖ), дифференцируется под влиянием микроокружения этого органа в Т-клетку. При миграции СКК в сумку Фабрициуса (СФ) у птиц или неизвестный аналог данного органа у млекопитающих происходит дифференцировка в клетки В-ряда. Из центральных органов иммунитета клетки расселяются в периферические органы иммунной системы — селезенку (С), лимфатические узлы (ЛУ) и др., где они приобретают функциональные особенности, свойственные зрелым Т- и В-лимфоцитам (Т,В). Т-лимфоциты представлены киллерами (Тк), Т-супрессорами (Тс) и Т-хелперами (Тх). К зрелым клеточным популяциям относятся также плазмоциты (ПЦ). Конечная клетка В-клеточного пути дифференцировки активно синтезирует и секретирует антитела.

В-лимфоциты происходят из клеток-предшественников костного мозга (bone marrow). Место их созревания у человека остается неизвестным. В-лимфоциты являются антителообразующими клетками. Т-лимфоциты, или тимусзависимые лимфоциты, также происходят из клеток-предшественников костного мозга, но затем созревают и дифференцируются в вилочковой железе — тимусе (thymus). Т-лимфоциты подразделяются на ряд подклассов. Часть из них опосредуют важные регуляторные функции: "помогают" — хелперы (от англ., help) или "подавляют" — супрессоры (от англ., supress) развитие иммунного ответа, в том числе и образование антител. Т-лимфоциты выполняют также эффекторные функции, например вырабатывают растворимые вещества, запускающие разнообразные воспалительные реакции, или осуществляют прямое разрушение клеток, несущих на себе антигены (киллерная функция). В соответствии с этим различают следующие подклассы Т-лимфоцитов: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры и Т-клетки, участвующие в реакции замедленной гиперчувствительности и связанных с нею иммунологических явлениях.

На мембранах зрелой В-клетки имеются рецепторы для антигена. При связывании антигена с этими рецепторами клетка активируется. Для такой активации обычно нужно, чтобы В-клетка одновременно со связыванием антигена вступила во взаимодействие со специфической хелперной Т-клеткой или чтобы последняя синтезировала растворимые факторы роста и дифференцировки. В противном случае, когда связывание антигена не сопровождается поступлением сигналов от растворимых факторов роста или от хелперных Т-клеток, может произойти инактивация В-лимфоцита, т.е. может развиться состояние иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность представляет собой явление, обратное иммунному ответу. Она является, в частности, основой для понимания того, почему иммунная система в норме не развивает иммунный ответ против антигенов собственного организма (аутоантигенов): иммунная система находится в состоянии толерантности по отношению к антигенам клеток и тканей данного организма ("своих" антигенов). Вместе с тем малые количества антител против многих аутоантигенов обнаруживаются в крови практически у всех людей. Последнее дает основание предполагать, что клетки, способные вырабатывать аутоантитела, в организме все же существуют, но их или очень мало, или их активность супрессирована.

Существуют две гипотезы, объясняющие сущность иммунологической толерантности. В соответствии с первой гипотезой, предложенной F.Buraet (1957), иммунологическая толерантность — это отсутствие клона клеток, способных распознавать данный антиген (если подобные клетки возникают, они элиминируются избытком циркулирующего в организме аутоантигена). В соответствии со второй гипотезой лимфоциты, способные развивать иммунный ответ против собственных антигенов, есть в организме, но они блокированы избытком аутоантигена или их реакцию сдерживают Т-супрессоры. "Срыв" толерантности по отношению к тому или иному аутоантигену приводит к развитию аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунными заболеваниями называют такие состояния, при которых в организме появляются антитела или сенсибилизированные лимфоциты против нормальных антигенов собственного организма. Одна из первых гипотез аутоиммунизации была основана на том, что нормальная иммунная система реагирует на измененные антигены собственного организма. Причиной изменения тканевых антигенов могут быть химические, в том числе лекарственные, воздействия, влияние физических (например, радиационных или термических) факторов, а также микробные или вирусные агенты. В этих случаях предполагается следующее: возникновение измененного тканевого антигена приводит к реакции иммунной системы на этот аутоантиген и выработке аутоантител или появлению сенсибилизированных лимфоцитов, которые оказывают деструктивное влияние последних на те или иные ткани. Эта гипотеза, несмотря на ее логичность и простоту, не могла объяснить два момента. Во-первых, каким образом антитела против модифицированного антигена могут повреждать нормальные ткани? Антитела ведь строго специфичны и следовало бы ожидать, что они должны взаимодействовать только с модифицированным антигеном, вступать с ним в связь и играть не деструктивную, а защитную роль. Во-вторых, выполнив защитную роль и обеспечив таким образом элиминацию из организма модифицированного антигена, иммунный ответ должен привести к быстрому самоизлечению организма от аутоиммунного заболевания. В действительности эти заболевания имеют длительный само поддерживающий характер.

На смену этому представлению пришла гипотеза, основанная на идее F.Burnet о запрещенных клонах лимфоидных клеток. Принципиальное отличие этой и всех последующих гипотез от предыдущей состоит в том, что аутоиммунные расстройства рассматриваются как патология иммунной системы, в результате чего появляется реакция не на модифицированные, а на нормальные тканевые антигены, т.е. на истинные аутоантигены.

В соответствии с гипотезой запрещенных клонов предполагается следующее: возникновение генетически измененных лимфоидных клеток, способных реагировать на нормальные антигены организма, приводит к накоплению запрещенного клона клеток и иммунной реакции этого клона против тех или иных тканевых антигенов с появлением аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, оказывающих деструктивное влияние на соответствующие ткани. Концепция запрещенных клонов произвела аутоиммунные расстройства в ранг болезней иммунной системы. Таким образом, впервые был поставлен вопрос о том, что для эффективной борьбы с аутоиммунными заболеваниями необходимо искать способы лечения не пораженных аутоантителами тканей, а иммунной системы в целом. В последние годы идея о запрещенных клонах обогатилась фактами, установившими возможность поликлональной активации В-клеток. Было показано, что ряд веществ может вызвать пролиферацию и дифференцировку всех В-клонов отдельных клеточных популяций. Предполагается, что процесс такого типа может привести к активации и аутоагрессивного клона. Эта гипотеза хорошо объясняет провоцирующую роль инфекционных и других экзогенных воздействий при наследственной предрасположенности к аутоиммунным расстройствам.

Одна из последних гипотез, объясняющих механизмы аутоиммунизации, возникла после открытия Т-супрессоров. Речь идет об иммунодефиците по Т-супрессорам, которые подавляют функцию В-лимфоцитов. При дефиците Т-супрессоров В-клетки начинают реагировать на тканевые аутоантигены, вырабатывают аутоантитела, которые и обеспечивают развитие аутоиммунного заболевания.

Активация В-лимфоцита состоит из двух фаз — пролиферации и дифференцировки. В результате пролиферации увеличивается число В-клеток, способных реагировать с введенным в организм чужеродным антигеном. Процесс пролиферации необходим, поскольку в спокойном состоянии в организме специфичных для одного антигена В-лимфоцитов мало. В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных немедленно дифференцироваться в антителообразующие лимфоциты, а также накапливаются В-лимфоциты памяти, способные активироваться при повторной иммунизации.

Антителообразующие клетки продуцируют антитела, представляющие собой молекулы иммуноглобулинов (Ig), т.е. белков, способных взаимодействовать с соответствующими антигенами. Ig могут быть мономерами или построенными из нескольких субъединиц полимерами. Каждая субъединица состоит из 2 тяжелых — Н (от англ., heavy — тяжелый) и 2 легких — L (от англ., light — легкий) полипептидных цепей (рис. 20), которые объединены в 4-цепочечную молекулу посредством ковалентных дисульфидных связей (—S—S). Каждая цепь содержит вариабельную V-область (variable — изменчивый) и константную область С (constant — постоянный), подразделяющуюся на участки С_Н1, С_Н2, С_Н3. L-цепь имеет один константный участок C_L, от которого зависит специфичность Ig. Запрограммировано, что каждая В-клетка в течение клеточного онтогенеза может продуцировать, нести на себе и секретировать антитело только одной специфичности. Существует 5 классов Ig — IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, каждый из которых обладает определенными эффекторными функциями. IgE-антитела играют основную роль в формировании реакции гиперчувствительности немедленного типа, примером которой является анафилаксия.

Новорожденный ребенок практически не имеет собственных Ig и уровень их в сыворотке в основном обусловлен наличием Ig, полученных от матери (они способны проходить через плацентарный барьер). Со временем в зависимости от полупериода жизни каждого Ig уровень его в сыворотке крови ребенка падает до минимума. Это обычно происходит в возрасте 12—14 нед. постнатальной жизни. Этим объясняется тяжелое течение многих инфекций у детей этого возраста в отличие от новорожденных, которые более или менее защищены Ig, полученными от матери. С возрастом уровень Ig нарастает: IgG достигают характерного для взрослых уровня к 3 годам, IgM — к 6 мес., IgE и IgA — только к 10-летнему возрасту.

Обладающие различными функциями Т-лимфоциты продуцируют много различных растворимых медиаторов, известных под названием цитокины. К ним можно отнести интерлейкины, интерфероны, факторы роста и дифференцировки Т- и В-клеток, хемотаксические и цитотоксические факторы — лимфотоксин и фактор, некротизирующий опухоль. Клетки различных подклассов обладают различными эффекторными функциями. Цитолитические Т-лимфоциты способны разрушить тканевый трансплантат, инфицированные вирусом и внутриклеточными паразитами собственные клетки организма; кроме того, они могут разрушать и опухолевые клетки. Регуляторные функции Т-клеток проявляются в активации иммунной реакции (Т-хелперы) и в ее подавлении (Т-супрессоры).

В 1958 г. J.Dausset были открыты у человека антигены тканевой совместимости (human leukocyte antigen system) — система HLA, существенно расширившая представления о системе гистосовместимости, которая до этого была известна лишь у животных. Речь вдет о так называемом большом комплексе гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC) на уровне генов и появлении современной иммуногенетики, в том числе клинической генетики.

Проблема HLA человека в клиническом отношении первоначально разрабатывалась исключительно в рамках трансплантологии. Дальнейшие исследования показали, что гены, кодирующие антигены гистосовместимости, являются многофункциональными; клиническое значение их не ограничивается рамками трансплантологии, а связано также с предрасположенностью к определенным заболеваниям.

Основная генетическая информация, детерминирующая наиболее значительные антигены гистосовместимости у человека, заключена в одном локусе, расположенном соответственно на одной паре аутосомных хромосом. Локус, как уже указывалось, получил наименование HLA. За последние годы представления о генетическом строении локуса HLA уточнены и расширены. Методом хромосомной гибридизации доказано, что он локализуется на 6-й аутосомной хромосоме человека (рис. 21). Генетическая карта HLA человека представляет набор локусов, расположенных на коротком плече хромосомы 6 (Хр.6). Три локуса HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют 3 вида аллоантигенов клеточной поверхности, что определяет широкий полиморфизм людей по этим признакам. Локус HLA-D/DR несет ответственность за синтез белков клеточной поверхности. Одна из функций этого локуса — контроль силы иммунного ответа.

Таким образом в комплексе HLA выделяют 5 генетических структурных единиц — сублокусы А, В, С, D и DR. Антигены, принадлежащие первым 3 и последнему сублокусам, выявляются серологическим путем. Антигены сублокуса HLA-D выявляются посредством реакции смешанной культуры лимфоцитов. Для клинического рутинного типирования до последнего времени особое значение имело выявление антигенов сублокусов HLA-A и HLA-B как наиболее изученных, для которых получены значимые клинические ассоциации. К 1980 г. почти полностью были выявлены антигены, входящие в сублокус HLA-A (20 детерминант) и HLA-B (40 детерминант). Замечено, что носительство определенных HLA-антигенов при некоторых болезнях встречается с повышенной частотой, что свидетельствует о генетически детерминированной предрасположенности, "запрограммированном риске" поражаемости человека соответствующим заболеванием. Самой демонстративной, абсолютно достоверной для всех расовых групп является ассоциация HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом: среди больных 81—97 % являются носителями HIA-В27, тогда как среди здоровых — только 4—12 %. Показатель относительного риска при этой патологии чрезвычайно высок — приближается к 100 %. Уже проведено огромное количество работ по изучению связи между HLA-антигенами и различными заболеваниями, однако ни в одном случае не было выявлено столь четкой связи, как при упомянутом заболевании. В литературе очень много противоречивых результатов, которые могут быть обусловлены разными факторами (в том числе этническими). Тем не менее исследования в этом направлении продолжаются.

Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем. В последние годы значительное развитие получило направление исследований, связанное с изучением взаимодействия и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем. До недавнего времени считалось, что основная роль в реализации взаимодействия между нейроэндокринной и иммунной системами принадлежит катехоламинам, ацетилхолину и глюкокортикоидным гормонам. В дальнейшем появилось достаточное количество экспериментальных данных о модулирующем влиянии на иммунный ответ таких пептидных гормонов, как АКТГ, соматотропин, аргинин-вазопрессин, окситоцин, тиреотропин, вещество P, вазоактивный интестинальный пептид и др. Доказано, что в иммунорегуляции принимают участие эндорфины и энкефалины.

Установлено, что функция иммунной системы регулируется такими мозговыми структурами, как гипоталамус, гипофиз, миндалина, вентральное поле покрышки и др., а также нейрохимическими системами мозга — дофаминергической, серотонинергической и др. На основе соответствующих данных возникло предположение о существовании иммунных расстройств, обусловленных нарушением нервной регуляции [Крыжановский Г.Н., Магаева С.М., 1998].

Ключевым звеном аппарата регуляции является гипоталамус. Он связан со всеми звеньями аппарата и дает начало сложному эфферентному пути передачи центральных нейрорегуляторных влияний на иммунокомпетентные клетки, которые обладают соответствующими рецепторами к нейро-трансмиттерам, нейропептидам, а также к гормонам эндокринных желез [Говырин Н.В., Ложкина А.Н., 1991; Шхинек Э.К., 1993].

Выявлены конкретные медиаторы, с помощью которых реализуется взаимосвязь между иммунокомпетентными и нервными клетками. Как уже упоминалось, большое значение имело открытие в мозге эндогенных морфиноподобных соединений и рецепторов к ним. Речь идет о группе нейропептидов — опиоидных пептидов.

Были открыты иммуномодулирующие свойства нейропептидов, что позволило существенно дополнить представления о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На иммунокомпетентных клетках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам, что доказывает их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. В то же время долго оставался неясным вопрос о механизмах обратной связи — от иммунной системы к нервной. Лишь в 80-е годы была обнаружена продукция ряда гормонов и опиоидных пептидов иммунокомпетентными клетками, доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нервные клетки [Петров P.В. и др., 1986; Михайлова А.А. и др., 1987; Hall N. et al., 1986; Smith E. et al., 1987]. Группа опиоидных пептидов была впервые обнаружена среди костномозговых медиаторов — миелопептидов; в костном мозге выявлен предшественник эндорфинов — проопиомеланокортин. Опиоидные пептиды и их предшественник были затем найдены и в вилочковой железе (тимусе).

Принципиально важными явились также работы по изучению нейротропной активности медиаторов иммунитета. Показано, что такие медиаторы, как интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерферон (ИФ), тимозин, фактор некроза опухоли (ФНО) обладают способностью регулировать функции ЦНС.

Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодействие, имеют общие для обеих систем рецепторы. Так, иммунокомпетентные клетки могут синтезировать нейропептиды и отвечать на большинство, если не на все, соединения этой группы. Клетки нейроэндокринной системы продуцируют некоторые лимфокины и монокины и отвечают на них. Структурная родственность рецепторов показана, например, для АКТГ, эндорфинов, ИЛ-1 и ИЛ-2.

Итак, можно сказать, что эти системы имеют и используют одинаковый набор сигнальных молекул в виде физиологически активных субстанций, таких как лимфокины и монокины для внутрисистемной и межсистемной связи. Кроме того, они обладают одинаковым спектром рецепторов для общих лигандов.