Успех медикаментозного лечения депрессии прежде всего определяется правильным выбором антидепрессанта, способа его применения и дозы. Существенное значение имеет схема наращивания и снижения доз препарата и, при необходимости, его сочетание с другими психотропными средствами.

В отношении «типичных» антидепрессантов главным критерием для выбора является соотношение активирующего и транквилизирующего компонентов их действия: чем больше удельный вес тревоги в структуре депрессивного синдрома, тем более выраженным анксиолитическим компонентом действия должен обладать показанный в этом случае антидепрессант, а чем отчетливее выступают анергия, снижение уровня побуждений, тем более сильный стимулирующий эффект должен быть у примененного препарата.

Нами была проведена клиническая оценка соотношения стимулирующего и транквилизирующего действия 10 «типичных» антидепрессантов в процессе лечения 302 больных эндогенной депрессией [Нуллер Ю. Л., 1981]. Результаты терапии учитывались по разработанной нами градуированной оценочной шкале. Шкала заполнялась до начала лечения, а затем еженедельно. Учитывалась выраженность в баллах каждого симптома, а для оценки общей тяжести депрессии суммировались баллы всех количественно учитываемых симптомов. В качестве основной характеристики препарата использовали его сравнительную эффективность при лечении 3 основных депрессивных синдромов: энергической депрессии, меланхолического и тревожно-депрессивного.

Испытываемые препараты использовались в оптимальной для данного больного дозе, так что они варьировали в широком диапазоне. Дозы амитриптилина и имипрамина (мелипрамина) составляли от 75 до 450 мг в день, в среднем 200…250 мг; анафранила—до 450 внутрь (средняя доза — 200 мг) и внутривенно — 50…100 мг; синеквана—150…450 мг, чаще 300…450 мг; новерила — 240…960 мг, чаще 40…560 мг; ниамида — внутрь 300…400 мг, внутривенно (капельно)—500…1000 мг; фенелзина — 40…100 мг, в среднем 60 мг внутрь.

В качестве положительного эффекта учитывали случаи полного исчезновения депрессивной симптоматики или ее редукции более чем на 1/3 по оценочной градуированной шкале. Меньшая степень улучшения расценивалась как «отсутствие эффекта».

В табл. 5 препараты расположены по мере убывания их эффективности при лечении энергической депрессии и нарастания терапевтического действия при тревожно-депрессивном синдроме. Кроме этого, соотношение стимулирующего и противотревожного эффектов оценивалось по следующим параметрам: сравнительная скорость регресса тревоги и остальных симптомов в случаях успешного лечения, частота обострения тревоги при неэффективной терапии, частота возникновения мании в процессе лечения. С учетом этих показателей, а также фармакологических данных препараты расположились в следующей последовательности: наиболее выраженный стимулирующий эффект был у ингибиторов МАО — фенелзина и ниамида, затем следовали дезипрамин (пертофран, петилил), новерил, имипрамин, анафранил, амитриптилин, доксепин (синекван) и инсидон. У трех последних препаратов транквилизирующий эффект отчетливо преобладал над стимулирующим. Соответственно ингибиторы МАО, новерил и дезипрамин показаны при энергической депрессии, новерил, имипрамин и анафранил — при меланхолическом синдроме, анафранил, амитриптилин, инсидон и синекван — при тревожно-депрессивном. Схематически показания для применения перечисленных антидепрессантов представлены на рис. 1.

Таблица 5. Сравнительные данные лечения разными антидепрессантами 302 больных с тремя депрессивными синдромами

Рис. 1. Сравнительная эффективность антидепрессантов при различных синдромах эндогенной депрессии.

Помимо качественной была дана и количественная характеристика «силы» антидепрессивного эффекта отдельных препаратов, оценивавшаяся по максимальной тяжести депрессии, которая еще поддавалась лечению данным антидепрессантом, причем депрессивное состояние, разумеется, характеризовалось тем синдромом, при котором показан исследуемый препарат. При всей неточности подобной оценки были обнаружены достаточно заметные различия: наибольшей силой терапевтического воздействия обладали трициклические антидепрессанты: анафранил, имипрамин, пертофран, новерил, амитриптилин. Учитывая грубость оценки, различий между этими препаратами выявить не удалось,

но создалось впечатление, что анафранил немного превосходил остальные антидепрессанты. У ингибиторов МАО сила антидепрессивного эффекта была несколько ниже, а у инсидона и доксепина — еще слабее. Этот параметр антидепрессивного эффекта имеет значение при выборе препарата (например, при легкой и умеренной по тяжести тревожной депрессии, особенно в пожилом возрасте, предпочтительнее доксепин, однако если депрессия тяжелая или среднетяжелая, показан амитриптилин), а также при подборе доз.

При депрессии средней тяжести или тяжелой лечение необходимо начинать с достаточно больших доз. Исключение составляют больные преклонного возраста, ослабленные и страдающие соматическими заболеваниями. При среднетяжелой депрессии в первый день доза трициклических антидепрессантов составляет 75…100 мг, и в течение 3…4 дней она может быть доведена до 200… 250 мг. Желательно, особенно при тяжелой депрессии, начинать лечение с парентерального введения, причем наиболее эффективным оказывается внутривенное капельное введение препарата. Оно имеет ряд существенных преимуществ: быстрее достигается необходимая концентрация антидепрессанта в крови, что обеспечивает более быстрое наступление терапевтического эффекта, лекарство минует портальную систему и печень, в результате чего менее быстро происходит деметилирование, т. е. превращение имипрамина в дезметилимипрамин, амитриптилина — в дезметиламитриптилин, а, как указывалось, эти метаболиты обладают менее сильным противотревожным действием, что нежелательно в начале лечения, поскольку именно на этом этапе высок риск обострения тревоги и суицидных тенденций.

Было обнаружено, что терапевтическая эффективность трициклических антидепрессантов зависит от их стабильной концентрации в плазме крови. Так, М. Asberg (1976) показала, что антидепрессивное действие нортриптилина проявляется при его концентрации в крови не ниже 50 и не более 175 нг/мл, т. е. препарат действует в пределах «терапевтического окна». В ряде исследований были получены сходные результаты, однако в других последующих работах они не были подтверждены. А. Coppen и P. Milin (1980) привели данные нескольких работ, в которых либо была обнаружена только положительная корреляция между концентрацией амитриптилина и его эффективностью (т. е. чем выше концентрация, тем сильнее терапевтическое действие), либо корреляция отсутствовала.

Возможно, эти расхождения объясняются тем, что более четкую связь между концентрацией и эффектом удается выявить только у вторичных аминов (дезипрамина и нортриптилина), в то время как у третичных — имипрамина и амитриптилина — существует более сложная зависимость. Следует также учесть, что при одной и той же дозе стабильная концентрация трициклического препарата в крови может различаться у отдельных больных в 30 раз. Это указывает на то, что содержание антидепрессайта в клетках мозга не может быть прямо связано с его концентрацией в крови, иначе различия в эффективных дозах для отдельных больных отличались бы во много раз больше, чем обнаруживается в клинических исследованиях.

В повседневной клинической практике основным критерием для выбора дозы являются тяжесть депрессии, терапевтическое действие данной дозы и вызываемые ею побочные явления. Обычно суточная доза трициклических антидепрессантов у больных эндогенной депрессией составляет не менее 150 мг, чаще 200…250 мг, но в некоторых случаях она может быть доведена до 400…450 мг при приеме внутрь. При парентеральном введении дозы обычно ниже на 1/3-1/4. Для ниамида суточная доза колеблется от 150 до 300 мг, однако при парентеральном способе введения она может быть повышена до 1000 мг. Это обусловлено тем, что главным фактором, ограничивающим дозу гидразиновых ингибиторов МАО, является их гепатотоксическое действие, которое уменьшается, если лекарство вводится, минуя портальную систему и печень, т. е. не per os.

Современные антидепрессанты не прерывают фазу, а лишь купируют симптоматику. Несвоевременная отмена препаратов приводит к возобновлению депрессии, а иногда к удлинению приступа. Поэтому отменять лекарства следует крайне осторожно. Снижение доз начинается лишь после достижения полного терапевтического эффекта и проводится постепенно: обычно доза уменьшается через каждые 4… 5 сут на 25… 50 мг, причем последующее снижение осуществляется лишь при условии, что после предыдущего уменьшения не наступило ухудшение. При преждевременной отмене оно обычно наступает на 4… 5-й день. В этом случае дозу необходимо вновь повысить, причем не до предыдущей, а больше. Например, если снижение проводилось по 50 мг, то дозу препарата после наступления ухудшения следует повысить на 100 мг. Быстрая отмена показана лишь при переходе в манию или при полной уверенности, что наступила спонтанная интермиссия, что возможно у больных со стереотипными депрессивными фазами.

Дополнительным показателем своевременности окончания терапии может служить дексаметазоновый тест. Как указывалось ранее, у всех больных эндогенной депрессией с патологическим результатом теста в период фазы показатели нормализовались при наступлении светлого промежутка. Если, несмотря на редукцию депрессивной симптоматики, показатели ДМТ остаются патологическими, отменять антидепрессанты не следует, поскольку вероятность рецидива в этих случаях весьма велика. Сходные наблюдения приводятся J. Amsterdam и соавт. (1983).

В том случае, если в начале терапии наступило обострение или улучшение не наступило в течение 3… 4 нед при лечении максимальными дозами препарата, необходимо либо его заменить, либо сочетать с другими антидепрессивными средствами. В этом отношении большим недостатком обладают ингибиторы МАО: для полного восстановления инактивированной МАО необходимы 2…3 нед, и в этот период применение других антидепрессантов сопряжено с большим риском возникновения реакции несовместимости. Поэтому при безрезультатном лечении ими больной после его прекращения должен быть освобожден на время от терапии антидепрессантами. Обычно в этих случаях либо начинают ЭСТ, либо назначают противотревожные препараты: бензодиазепиновые транквилизаторы, хлорпротиксен, тизерцин.

Реакции несовместимости с рядом лекарственных препаратов и пищевых продуктов явились главной причиной редкости применения антидепрессантов — ингибиторов МАО. Эти реакции обусловлены следующими причинами:

— угнетением МАО типа А в центральных и периферических адренергических синапсах, вследствие чего вещества, обладающие адреномиметическим и адреносенсибилизирующим действием, вызывают чрезмерное возбуждение адренергических структур и соответствующие токсические эффекты;

— угнетением МАО типа Б стенок кишечника, что обусловливает беспрепятственное всасывание больших количеств предшественников биогенных аминов, содержащихся в ряде пищевых продуктов, и как следствие этого — усиление синтеза адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина в нервной ткани;

— угнетение ферментативной (дезинтоксикационной) активности печени.

Реакция несовместимости может возникнуть лишь в том случае, когда торможение МАО достигло значительной степени и в нервных окончаниях накопилось достаточно большое количество биогенных аминов. Поэтому токсические явления наступают при приеме противопоказанных препаратов у больных, которые до этого долго принимали ингибиторы МАО. Обратный порядок приема несовместимых лекарств не приводит к столь серьезным осложнениям.

Чаще всего в литературе встречаются описания реакций несовместимости, в том числе смертельных, при сочетании ингибиторов МАО с имипрамином. Это объясняется распространенностью имипрамина и выраженностью у него стимулирующего компонента действия. Подобные же осложнения встречаются и при сочетании с другими трициклическими антидепрессантами, однако у препаратов со значительным транквилизирующим компонентом действия (например, амитриптилин) они протекают легче и наблюдаются относительно реже.

Описаны также летальные исходы при сочетании с препаратами группы морфина, особенно пептидином (лидолом), анестезирующими средствами, симпатомиметиками, резерпином, бемегридом, а также пищевыми продуктами, содержащими большое количество тирамина: некоторыми сортами сыра, пивными дрожжами, молодым вином и др. Возникающие при этом реакции протекают с гипертермией, лейкоцитозом, судорогами, мышечными подергиваниями, гипертоническими кризами, затем возникает кома и очень часто смерть. Для их купирования применяются а-адреноблокаторы (фентоламин) или, при его отсутствии, аминазин. Описанные реакции несовместимости могут возникнуть через 2…3 нед после окончания приема ингибиторов МАО. Последние также потенцируют и пролонгируют действие барбитуратов.

За последние годы вновь появились статьи, в которых рекомендуется сочетание трициклических антидепрессантов с ингибиторами МАО в случаях резистентности к препаратам первой группы. С нашей точки зрения, риск такого сочетания слишком велик, особенно у больных со значительной тревогой, тенденцией к повышению артериального давления, вегетативными реакциями и у людей пожилого возраста. Недостатком необратимых ингибиторов МАО является гепатотоксическое действие, из-за чего их не следует давать людям с заболеваниями печени или гепатитом в анамнезе. Другой их побочный эффект — вызываемая ими гипотензия. Гипотензивным действием обладают также и трициклические антидепрессанты. Мы не останавливаемся на других побочных эффектах, поскольку они хорошо известны.

Таким образом, «классические» антидепрессанты по-прежнему являются эффективным методом лечения, оказывающим терапевтическое действие почти у 2/3 больных эндогенной депрессией. Однако необходимо согласиться с А. Б. Смулевичем и Г. П. Пантелеевой (1983), что потенциальные возможности препаратов этой группы уже исчерпаны и нужны принципиально новые методы лечения депрессии.