Работа выполнена
в  Учреждении Российской академии медицинских наук
Научный центр психического   здоровья РАМН

Официальные оппоненты:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук,
профессор                                         Жариков Николай Михайлович 

доктор медицинских наук,
профессор                                         Курашов Андрей Сергеевич

доктор медицинских наук
                                                            Симашкова Наталия Валентиновна

Ведущая организация:
ФГУ "Московский НИИ психиатрии Росздрава"

Защита состоится    8  февраля   2010 г.  в 12 часов
На заседании Диссертационного совета Д 001.028.01
в Учреждении Российской академии медицинских наук
Научный центр психического здоровья РАМН

По адресу: 115522,  г. Москва, Каширское шоссе, 34


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
Учреждения Российской академии медицинских наук
Научный  центр  психического здоровья РАМН
Автореферат разослан          декабря  2009  г.


Ученый секретарь
Диссертационного совета,
кандидат медицинских наук    
                                                                 Никифорова Ирина Юрьевна
 

ОБЩАЯ   ХАРАКТЕРИСТИКА   РАБОТЫ
Актуальность исследования Актуальность изучения эндогенных приступообразных психозов, занимающих  одно из центральных мест в клинической психиатрии, определяется их социальной значимостью и высокой распространенностью. Основным направлением современного этапа развития медицинской науки является изучение  этиопатогенетических основ заболеваний с привлечением новейших параклинических методов. Такой подход наиболее перспективен  и в психиатрии [Lieberman J. et al., 2001; Heydebranda G. et al., 2004; Steen R. et al., 2006;  Hiraoa K.  et al., 2008; Kane J. et al., 2009]. Как указывалось многими ведущими исследователями на разных этапах психиатрической науки [Снежневский А.В., 1972; Вартанян М.Е., 1999; Тиганов А.С., 2002], установление клинико-патогенетических корреляций  возможно только при наличии достоверных клинико-психопатологических и клинико-динамических данных о  закономерностях проявления и течения эндогенных психозов, начиная с ранних этапов заболевания. Особый интерес  в этой связи представляет прицельное изучение первых психотических приступов, которое  на современном этапе развития психиатрии стало все шире  привлекать  внимание многих  исследователей [Гурович И.Я,  и др., 2003;  Мовина Л.Г., 2005;  Бессонова А.А., 2008; Шмуклер А.Б., 2009; Malla A. Payne J., 2005; Freedman R. et al., 2005; Addington J., Addingtona  D., 2008;  Pantelisa C. et  al., 2009]. В основе этого направления, с одной стороны, лежит возможность клинико-биологического изучения больных на ранних этапах заболевания, а с другой стороны, концепция об определяющей роли  адекватной диагностической оценки и, соответственно, выбора терапии  и методики её проведения  на этапе первой манифестации  заболевания для его дальнейшего течения и исхода [Смулевич А.Б., 2005; Зайцева Ю.С., 2007;  Wyatt R. et al., 1997;  Jeppesen P. et al., 2008;  Mihalopoulos C.  et al., 2009].
Особо актуальным является изучение эндогенных заболеваний с учетом возрастного фактора. Среди так называемых кризовых этапов, во многом определяющих специфические психопатологические и динамические особенности эндогенных психозов, юношеский возраст занимает особое место. В этот период имеет место целый комплекс бурно протекающих психобиологических процессов, становление когнитивных функций, происходит формирование личности,  выбор будущей профессии, изменение стереотипа жизни. В то же время в юности, благодаря незавершенности биологического  и психологического созревания, головной мозг сохраняет  относительно  высокую пластичность, что увеличивает его восприимчивость к  внешним воздействиям и в частности к адекватной терапии [Piaget J., 1975; Kipke D. et al., 1999].
Согласно эпидемиологическим данным на юношеский возраст [16-25 лет] приходится пик манифестации эндогенных психозов [Шмаонова Л.М., Либерман Ю.И., 1979; Davidson М. et al., 2005; Lauronen E., 2007]. Причем в этом возрастном периоде особенно велика частота манифестаций психоза у мужчин  [Stefan M. et al.,  2002; Mattsson M., 2007], у которых установлен также и худший исход течения заболеваний шизофренического спектра [Hafner H., 2003; Cotton S. et al., 2009].
Описанный рядом исследователей [Цуцульковская М.Я., 1967; Курашов А.С., 1973; Geller B. et al., 1995; McClellan J., Werry J., 2000] клинический изоморфизм, свойственный эндогенным психозам юношеского возраста, а также отмеченный на современном этапе  [Двирский А.Е., 2002, 2004; Вильянов В.Б., Цыганков Б.Д., 2005; Тиганов А.С., 2009] общий и терапевтический патоморфоз психических заболеваний с существенным видоизменением их клинической картины и  закономерностей течения значительно затрудняют их дифференциально-диагностическую и прогностическую оценку.
Проблема приступообразных форм эндогенных психозов, манифестирующих в юношеском возрасте,  нашла отражение  в ряде исследований,  посвященных как клинике шизофрении, так и шизоаффективного психоза, [Курашов А.С., 1973; Михайлова В.А., 1978; Гутин В.Н., 1994; Бархатова А.Н., 2005; Кузякова А.А., 2007; Омельченко М.А., 2009; Cohen D. et al., 1999; Jarbin H. et al., 2003]. Однако  остаются  недостаточно  изученными психопатологические особенности первых приступов, обусловленные патогенетическим и патопластическим влиянием юношеского возраста, не разработаны критерии ранней диагностики и прогноза юношеских эндогенных приступообразных психозов с учетом не только клинико-психопатологических, но и клинико-патогенетических параметров.  В проведенных исследованиях не нашло своего отражения изучение в структуре первого приступа когнитивных расстройств, которые в настоящее время,  наряду с позитивными и негативными расстройствами, стали рассматриваться в качестве одного из основных проявлений заболеваний  шизофренического процесса  [Магомедова М.В., 2003; Сидорова М.А., Корсакова Н.К., 2004; Fitzgerald D. et al.,  2004; Milev P. et al., 2005; Keefe R., 2008]. Также остаются не изучены вопросы  патогенетического участия ряда биологических факторов в формировании картины первого приступа. Так, по мнению ряда исследователей, исходя из концепции функционального единства нервной и иммунной систем [Акмаев И.Г.,1998; Зозуля А.А., 2005; Hosoi T. et al., 2002; Zhang X. et al., 2005], особо актуальным является анализ показателей врожденного и приобретенного иммунитета при первой манифестации заболевания, а также изучение влияния иммунных факторов на эффективность антипсихотической терапии  [Абросимова Ю.С. 2009; Maes M. et al. 2002; Drzyzga L. et al., 2006].
Изучение больных юношеского возраста с первым приступом эндогенных  психозов  является наиболее оптимальной моделью для исследования фундаментальных патогенетических основ эндогенных заболеваний, так как позволяет определить особенности  функционирования  различных структур головного мозга в момент манифестации заболевания, еще вне влияния на них антипсихотической терапии.
Таким образом, все вышеизложенное  определило актуальность специального мультидисциплинарного подхода к исследованию  первых  приступов юношеских эндогенных  психозов.
Цель и основные задачи исследования   Целью настоящей работы является обоснование определяющего влияния возрастного фактора на клинико-психопатологические параметры первых приступов  юношеских эндогенных приступообразных психозов (ЮЭПП), с установлением характерных для них клинико-патогенетических закономерностей, дифференциально-диагностических и прогностических критериев оценки.
На разрешение были поставлены следующие задачи:
1.    Изучение особенностей клинико-психопатологических проявлений первых приступов ЮЭПП  с выделением основных их типологических  разновидностей и определением роли возрастного фактора  в формировании их клинической картины.
2.    Исследование когнитивных расстройств, возникающих у больных в структуре первого приступа как на этапе его манифестации, так и на этапе становления первой ремиссии с учетом различий его психопатологических картин.
3.    Определение ряда показателей врожденного и приобретенного иммунитета  при манифестации первого приступа и на этапе становления ремиссии, а также изучение  их влияния на эффективность антипсихотической терапии.
4.    Проведение анализа условий формирования картин первого приступа и определение основных закономерностей последующего течения и исхода ЮЭПП.
5.    Выявление клинико-психопатологических и  клинико-патогенетических параметров первого приступа, значимых для оценки прогноза  юношеских эндогенных психозов в целом.
6.    Проведение сравнительного клинико-нозологического анализа  ЮЭПП с выделением критериев их нозологического разграничения.
7.    Изучение вопросов патоморфоза течения и исхода юношеских эндогенных приступообразных психозов в современных условиях.
Материал и методы исследования   Настоящая работа выполнена в группе  по изучению психических расстройств юношеского возраста (руководитель – проф. М.Я.Цуцульковская)  отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний Учреждения  Российской академии медицинских наук Научного центра психического здоровья РАМН (директор - академик РАМН, проф. А.С.Тиганов).
Изученную выборку составили 575 пациентов мужского пола, стационировавшихся с первым приступом юношеского эндогенного приступообразного психоза (ЮЭПП) в Клинику НЦПЗ РАМН (ВНЦПЗ АМН СССР). Из них клиническую группу составили 297 пациентов, впервые поступивших и обследованных  с  1996 по 2005 гг., катамнестическую группу - 278 больных, впервые госпитализированных в период с 1984 по 1995 гг. с первым приступом, клинические особенности которого были оценены ретроспективно на основании изучения историй болезни. Больные данной группы в последующем были обследованы клинико-катамнестическим методом.
Выборка больных для проведения исследования формировалась в соответствии со следующими критериями включения: начало заболевания в пределах подростково-юношеского возраста; манифестация эндогенного психоза (шизофрении или шизоаффективного психоза) в юношеском возрасте (16-25 лет); наличие в первом приступе неконгруэнтных аффекту психотических расстройств; длительность наблюдения больных  (для катамнестической группы) не менее 10 лет.  Критериями исключения были: наличие признаков непрерывного течения заболевания; наличие сопутствующей психической патологии (психические и поведенческие нарушения вследствие употребления психоактивных веществ, алкоголизм, умственная отсталость),  а также соматической или неврологической патологии (хр. соматические заболевания, эпилепсия,  тяжелых черепно-мозговые травмы  и др.), затрудняющей исследование.
Для разрешения поставленных задач в исследовании использовались  клинико-психопатологический, клинико-катамнестический, психо-метрический методы, а также  в  сотрудничестве  с   соответствующими   отделами и лабораториями НЦПЗ РАМН - нейропсихологический, экспериментально-психологический, нейрофи-зиологический,  клинико-иммунологический. Статистическая обработка и подсчет производились в пакете компьютерных программ Statistica 6.0  для WINDOW (StatSoft, USA).
Научная новизна исследования   Разработано и обосновано новое научное направление в клинико-психопатологическом исследовании юношеских эндогенных приступообразных психозов, определяющее значение в котором придается патогенетическому и патопластическому влиянию  юношеского возрастного психобиологического этапа развития и клинико-психопатологическому и прогностическому значению особенностей  первого приступа для динамики заболевания в целом. Впервые решена проблема  влияния возрастного фактора  на формирование клинико-психопатологических проявлений, динамику, а также прогноз первых приступов эндогенных приступообразных психозов. Установлена взаимосвязь и специфичность биологических маркеров клинико-психопатологического состояния больных при первой манифестации эндогенного психоза в юности, которые в свою очередь могут рассматриваться как специфически возрастные параметры патогенеза, определяющие прогноз и индивидуальную чувствительность лекарственного ответа на проводимую терапию.  Выявлена специфичность когнитивных расстройств у больных с первым приступом  в юношеском возрасте,  отражающая  его влияние на особенности их познавательной деятельности и личностные характеристики. Впервые установлена взаимосвязь различий в топографии структурно-функциональных аномалий головного мозга, обуславливающих отличия конфигурации когнитивных нарушений, с клинико-психопатологическими особенностями первых приступов. На основе  сопоставления данных клинико-психопатологического и клинико-катамнестического исследования больных и с учетом клинико-патогенетических показателей установлена нозологическая гетерогенность  юношеских эндогенных психозов.

Практическая значимость работы  Полученные в процессе проведенного исследования данные  обеспечивают решение задач, связанных со своевременной диагностикой и определением индивидуального прогноза при юношеских эндогенных приступообразных психозах, что особо важно в этом возрастном периоде: на этом этапе происходят существенные как психологические  и физиологические, так и социальные изменения в жизни индивидуума.  Установленные в процессе исследования закономерности клинических проявлений и течения эндогенных психозов, манифестирующих в юношеском возрасте, особенности когнитивных расстройств и иммунологических показателей у больных с  первым приступом будут способствовать оптимальному  решению вопросов, связанных с диагностикой и прогнозом заболевания, а также с выбором адекватной терапевтической тактики ведения этих больных и обоснованием показаний к проведению превентивной медикаментозной терапии, в том числе её длительности,  и путей оптимизации социореабилитационных мероприятий. Данные, полученные при изучении закономерностей течения и исхода ЮЭПП,  нашли применение  в практической работе Психоневрологических диспансеров г.Москвы № 10 и № 18, Московского городского медицинского центра для молодежи,  Медико-педагогического  реабилитационного центра при ПБ № 15, а также постоянно  действующего при НЦПЗ РАМН семинара «Современные аспекты клинических, экспертных и социальных проблем подростково-юношеской психиатрии». Результаты исследования могут быть использованы  в лекционном процессе и педагогической деятельности кафедр психиатрии медицинских ВУЗов и системы постдипломного образования.
Основные положения, выносимые на защиту
1.    Первые приступы эндогенных приступообразных психозов, манифестирующих в юношеском возрасте, характеризуются отчетливыми психопатологическими и психобиологическими особенностями, обусловленными патопластическим и патогенетическим влиянием пубертатного этапа созревания, что необходимо учитывать при решении как дифференциально-диагностических и прогностических, так и терапевтических и социально-реабилитационных задач.
2.    Манифестация эндогенных психозов в юношеском возрасте сопровождается выраженными когнитивными нарушениями, имеющими  различную конфигурацию и динамику в зависимости от  психопатологической картины  первого приступа, что  свидетельствует о наличии у этих больных  различий в топографии возникающих у них структурно-функциональных нарушений  головного мозга.
3.    Манифестация эндогенного приступообразного психоза в юношеском возрасте сопровождается изменениями параметров врожденного и приобретенного иммунитета, коррелирующими с эффективностью антипсихотической терапии, но при этом не имеющими значимых различий в зависимости от психопатологической структуры приступа.
4.    Течение юношеских эндогенных приступообразных психозов  характеризуется  выраженной тенденцией к развитию повторных приступов  при сохранении в их синдромальной структуре психопатологических особенностей первого приступа, при этом период наиболее интенсивного приступообразования  приходится здесь  на первые десять лет катамнеза.
5.    Прогноз дальнейшего течения и исхода юношеских эндогенных  приступообразных психозов у больных с первым приступом должен строиться на основании всей совокупности характеризующих их клинико-психопатологических и клинико-патогенетических параметров. 
6.    По нозологической принадлежности юношеские эндогенные приступообразные психозы представляется наиболее адекватным оценить в рамках шизофрении, и реже - в рамках шизоаффективного психоза.
7.    На современном этапе, в сравнении с предшествующими временными периодами, юношеские эндогенные приступообразные психозы имеют более благоприятное течение.
Публикации и апробация работы Основные результаты исследования изложены в 38 научных публикациях (в том числе 24 статьи опубликованы в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, и приравненных к ним зарубежных научных журналах), список которых приводится в конце автореферата. Обобщенные данные диссертационной работы  доложены на межотделенческой конференции НЦПЗ РАМН  18 июня 2009 года.  Основные положения диссертации  представлены на международной конференции WPA “Диагностика в психиатрии: интеграция наук” (Вена 2003); на Межрегиональной научно-практической конференции «Современные  вопросы клиники и терапии эндогенных психозов» (Иркутск, 2005); на III международном конгрессе «Молодое поколение XXI века. Актуальные проблемы социально-психологического здоровья» (Казань, 2006); на конференции «Современные возможности диагностики и лечения психических заболеваний (Москва, 2007); на  общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011)» (Москва, 2008); на  Третьей международной конференции по когнитивным наукам (Москва, 2008); на Второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008);  на 2-ой Европейской конференции по исследованию шизофрении: от исследований к практике (Берлин, 2009); на общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических  расстройствах» (Москва, 2009).
Объем и структура работы  Диссертация изложена на 347 страницах машинописного текста, состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, библиографического указателя, содержащего 458 наименования (207 работ отечественных и 251 зарубежных авторов), и приложения. Во введении обоснована актуальность исследования, сформулированы его цели и задачи, представлены научная новизна и практическая значимость работы. В первой главе приведены данные отечественной и зарубежной литературы, освещающие развитие и современное состояние проблемы комплексного, мультидисциплинарного исследования первого приступа ЮЭПП, а также  особенностей течения и исхода заболевания. Во второй главе изложена характеристика клинического материала и методов исследования. В третьей главе представлены особенности  клинико-психопатологических проявлений   первых приступов  и их типологические разновидности. В четвертой главе изложены данные, касающиеся особенностей  структуры и динамики аномалий когнитивных  процессов  у больных с первым приступом  и их соотношения с психопатологическим типом приступа. В пятой главе представлена характеристика ряда показателей врожденного и приобретенного иммунитета при манифестации первого приступа, а также показано  значение этих иммунологических факторов для предикции  эффективности  антипсихотической терапии. В шестой главе отражены основные закономерности  течения и исхода ЮЭПП, полученные  на основе клинико-катамнестического исследования. В седьмой главе представлены некоторые клинико-патогенетические корреляции и критерии прогноза. В восьмой главе  освещены вопросы нозологической дифференциации ЮЭПП. В заключении обобщены результаты исследования и представлено 7 выводов.  Диссертация иллюстрирована  клиническими историями болезни, 34 таблицами и 12 рисунками.

РЕЗУЛЬТАТЫ  ИССЛЕДОВАНИЯ
В процессе  проведенного клинико-психопатологического исследования больных с первыми психотическими приступами юношеских эндогенных приступообразных психозов (ЮЭПП) была установлена определяющая роль возрастного фактора на формирование их клинико-психопатологических особенностей. К ним относятся: полиморфизм клинической картины при незавершенности, фрагментарности и изменчивости психопатологических  симптомов; высокая представленность различной степени выраженности аффективных расстройств, которым свойственна отчетливая возрастная атипичность проявлений; частота кататонических расстройств, имеющих широкий диапазон проявлений от генерализованных  форм  до симптомов  «малой кататонии» [Lambert P.,  Mindenet М., 1972], сопровождавшихся, как правило, выраженными соматовегетативными расстройствами; преобладание  чувственного бреда при редкой встречаемости  приступов с систематизированным интерпретативным бредом; наличие «пубертатных черт» в картине продуктивной симптоматики, которые проявляются как в тематике бредовых и галлюцинаторных расстройств, так и в частоте бредоподобного фантазирования и галлюцинаций воображения; преобладание идеаторных автоматизмов в структуре синдрома Кандинского-Клерамбо в сравнении с сенсорными и кинестетическими; доминирование аутохтонных механизмов воз¬никновения приступа над психогенными и соматогенными; затяжной характер всего приступа, а также этапа становления («дозревания») ремиссий; значительная представленность в их картине  когнитивных  расстройств.
На основании клинико-психопатологического исследования картин первых приступов у изученных больных клинической группы были выделены три их типа,  различающиеся по своей синдромальной характеристике: с доминированием кататонической симптоматики без симптомов помрачения сознания и отчетливых аффективных расстройств (23.9% наблюдений), с доминированием галлюцинаторно-бредовой (34.7%) или аффективно-бредовой (41.4%) симптоматики. В процессе более  детального анализа структуры этих состояний было установлено, что помимо их дифференциации в зависимости от клинической характеристики ведущего синдрома является обоснованным их подразделение по механизму бредообразования
        

 

При первых приступах с доминированием  кататонической симптоматики  (I тип) были выделено два подтипа:  люцидно-кататонический (9.7%), при котором имело место  преобладание на протяжении всего приступа кататонической симптоматики, представленной как гипокинетическим,  так  и гиперкинетическим её вариантами, при  наличии отрывочных и рудиментарных  несистематизированных  бредовых идей, и кататоно-галлюцинаторно-бредовой  (14.2%), характеризующийся сочетанием на протяжении всего приступа  выраженных кататонических расстройств, представленных в большинстве наблюдений субступорозными симптомами, прерывающимися импульсивными вспышками возбуждения, с бредовыми расстройствами (представленными преимущественно бредом восприятия) и массивными, чаще вербальными, псевдогаллюцинациями. 
При первых приступах с доминированием галлюцинаторно-бредовых расстройств (II тип) были выделены три подтипа. Реже всего (5.7%) имели место приступы  с  острым систематизированным интерпретативным бредом, где интерпретативный характер бредообразования был представлен бредом чужих родителей,  отношения, ипохондрического, дисморфофобического содержания,  реже - реформаторства, изобретательства или любовного содержания. При этом  картина интерпретативного бреда дополнялась нечетко выраженными явлениями психического автоматизма, бредовыми идеями воздействия при наличии взаимосвязи всех данных расстройств на основе единой бредовой фабулы. Для подтипа  с острым несистематизированным интерпретативным бредом и вербальным галлюцинозом (11.4%) было характерно почти одновременное появление  несистематизированных интерпретативных бредовых  идей и вербальных галлюцинаций с последующим присоединением проявлений синдрома Кандинского-Клерамбо (в первую очередь идеаторных автоматизмов в виде симптома открытости мыслей). При подтипе  со смешанным (чувственным и интерпретативным) характером бредообразования (17.6%,) имело место одновременное сосуществование и бредового восприятия  и бредовых несистематизированных интерпретативных идей.  Кристаллизация бреда происходила по типу  озарения, у большинства больных психопатологическая картина приступа  определялась различной степенью представленности  проявлений синдрома Кандинского-Клерамбо. При данном типе синдромов при всех его подтипах психопатологическая картина в ряде наблюдений дополнялась  аффективными расстройствами, которые, однако, не имели определяющего значения в формировании структуры приступа.
 Первые приступы с доминированием аффективно-бредовых расстройств (III тип) характеризовались двойным – аффективным и перцептивно-бредовым механизмом бредообразования. Здесь также было выделено три подтипа. При первом - с доминированием  интеллектуального бреда воображения  (9.8%) - в психопатологической картине приступа на первый план выступали бредовые идеи фантастического содержания, формирующиеся по механизму бреда воображения [Dupre Е., Logre В., 1925], нередко в сочетании с проявлениями острого бреда восприятия. При  подтипе с  доминированием наглядно-образного бреда воображения (14.8%) была  наиболее выражена острота, полиморфизм и изменчивость психопатологической картины. Имело место сочетание   острого образного бреда, характеризующегося появлением "антагонистического" бреда мегаломанического характера,  явлений синдрома Кандинского-Клерамбо и кататоно-онейроидных  симптомов.  В изученных случаях полюс аффекта мог часто меняться в течение приступа, в связи с чем порой было трудно определить  доминирующий фон настроения. При подтипе  с  доминированием бреда восприятия (16.8%)  характерным было  появление данных бредовых расстройств по типу острого параноида на фоне выраженного  депрессивного или маниакального аффекта.
Проведенное исследование  когнитивных расстройств у изученных больных при манифестации первого приступа и после редукции острой психотической симптоматики на этапе становления последующей ремиссии, проведенное c использованием нейропсихологических, нейрофизиологических и экспериментально-психологических методов,   установило существенные различия в их структуре и динамике, коррелирующие с  выделенными у них психопатологическими типами приступов, что подтвердило правомерность построенной на основании выделения ведущих синдромов их клинической типологии.

Данные полученные при  нейропсихологическом исследовании   показали, что больные ЮЭПП  уже на начальном этапе первого психотического приступа демонстрируют отчетливые нарушения регуляторных, нейродинамических и операциональных компонентов когнитивных процессов. При этом каждому типу первых приступов соответствует особая конфигурация нейропсихологического симптомокомплекса, которая отличается не только наличием или отсутствием определенных расстройств, но и их разной иерархической организацией, а также степенью выраженности этих нарушений (рис. 2).
Так, у больных  с I  (кататоническим) типом приступов   имела место наименее диффузная картина когнитивных расстройств по сравнению с больными двух других типов приступов. На первый план выступало расстройство динамического компонента в двигательной, интеллектуальной и мнестической сферах психики. Помимо указанных нарушений у данных больных наблюдалось снижение контроля за протеканием различных видов психической деятельности, что указывало на недостаточность механизмов ее произвольной регуляции. Кроме того, отмечались некоторые ограничения в слухо-речевой и зрительной памяти.
У больных со II (галлюцинаторно-бредовым) типом приступов  выявленная нейрокогнитивная симптоматика носила "генерализованный" характер, т.е. затрагивала практически все компоненты когнитивных процессов и отличалась значительной степенью тяжести. Наиболее дефицитарными в структуре нейропсихологического симптомокомплекса оказались произвольная регуляция деятельности и энергетическое обеспечение психической активности. Расстройства слухо-речевой и зрительной памяти, а также зрительно-пространственного, тактильного и акустического невербального гнозиса у этих больных  носили более выраженный характер. Также отмечались нарушения динамического компонента в двигательной, интеллектуальной и мнестической сферах, однако в отличие от больных с I типом приступов, они не имели характера ведущего синдрома.

У больных с III (аффективно-бредовым) типом приступов общий паттерн нейрокогнитивных расстройств (при меньшей степени  их выраженности) был сходен с описанным выше у больных со II типом приступов. Это в особенности касалось нарушений произвольной регуляции деятельности, ее нейродинамических параметров и энергетического обеспечения, а также слухо-речевой памяти, акустического невербального гнозиса и оптико-пространственных расстройств. При этом здесь наблюдались отчетливые нарушения пространственного праксиса.
При оценке  динамики установленных расстройств в познавательной сфере у изученных больных на основе сопоставления данных их первичного и повторного обследования (на этапе становления ремиссии) было обнаружено, что при различных типах первых приступов изменения в нейрокогнитивном функционировании не только дифференцированно затрагивают разные составляющие данного симптомокомплекса, но и неодинаковы по интенсивности их редуцирования на протяжении приступа.
При повторном обследовании у больных при всех трех типах приступов отмечалось возрастание ресурсов произвольной регуляции психической деятельности, служащее указанием на актуализацию у них ауторегуляторных поведенческих стратегий  при становлении ремиссии.  Позитивные сдвиги в познавательной сфере у больных с I и II типом приступов не имели статистической достоверности (р>0,05), что отражает отсутствие у них детерминированности нейрокогнитивного дефицита выраженностью клинических симптомов, что свойственно больным шизофрении по данным ряда других исследователей [Bilder R. et al., 2000; Runda B. et al., 2007; Rodríguez-Sáncheza J. еt al. 2008]. В то время как у больных с III типом первых приступов, как показал проведенный анализ, выраженность нейрокогнитивных аномалий соответствовала выраженности психопатологический расстройств, т.е. здесь после редукции острой психотической симптоматики отмечалась отчетливая положительная динамика показателей  нейрокогнитивного дефицита (р<0,05). При этом позитивные изменения касались большинства когнитивных функций, оказавшихся "скомпроме-тированными" при первичном обследовании. Таким образом, по динамике когнитивных расстройств  в структуре первого приступа больные с III его типом соответствовали этим показателям больным с биполярными аффективными  и шизоаффективными расстройствами, по данным других авторов  [Fitzgerald D. et al., 2004;  Albus M. еt al., 2004; Heinrichsa R. et al.,  2008; Hill S. et al., 2009].

 Изучение когнитивных функций  у  больных с первым приступом юношеского эндогенного приступообразного психоза было проведено также с помощью нейрофизиологического метода в условиях избирательного внимания, т.н. парадигмы oddball, или Р300, в соответствии с которой различные компоненты вызванных потенциалов ассоциируются с различными этапами обработки слуховой информации. Так,  анализ физических параметров звуков ассоциируется с волной N100, классификация стимулов с волной - N200,  оценка значимости поступающей информации, активация ресурсов внимания – с волной Р300. Было установлено, что у всех  обследованных  больных на начальном этапе первого приступа ранние этапы обработки информации были затронуты не столь сильно, хотя при всех трёх типах первых приступов отмечались нарушения процессов анализа физических параметров звука. Установлено, что на начальном этапе первого приступа больные достаточно успешно удерживают предложенную им установку-задачу на дифференцировку. При этом характерным оказалось то, что значимые патологические изменения были зафиксированы у изученных больных при оценке   значимости поступающей информации, записью её в память, выбором реакции.
На основании  сопоставления  полученных данных  с психопатологическим типом первого приступа было установлено, что у изученных больных, несмотря на однонаправленность  аномалий нейрофизиологических параметров когнитивных функций,  имеют место определенные особенности изученных характеристик, коррелирующие с доминированием у них различных психопатологических синдромов  в картине первого приступа.
 Так, у больных с I (кататоническим) типом приступов определяющим оказалось замедление ментальных процессов,  начинавшееся на этапе классификации стимулов и сохраняющееся в интервале, связываемом с активацией ресурсов внимания, подготовкой к выполнению действия. При этом  отклонения в величинах амплитуды Р300 не достигают здесь уровня достоверности в теменных зонах, что позволяет предположить относительную структурную сохранность в данной группе больных генераторов Р300, проецирующих максимальную активность в эти отделы.
 При II (галлюцинаторно-бредовом) типе приступов замедление ментальных процессов на этапе классификации стимула было выражено в меньшей степени, к тому же при переходе на следующий этап обработки информации это замедление сохранялось лишь в немногочисленных топографических зонах. 
В отличие от приведенных данных, при III (аффективно-бредовом) типе приступов нарушения процессов классификации стимулов практически отсутствовали.  В то же время при этом типе приступов (по сравнению с двумя вышеуказанными) были более отчетливыми отклонения для волны Р300. Вероятным объяснением этому может служить то, что согласно клиническим характеристикам, у  больных данной группы присутствовали выраженные расстройства в аффективной сфере, что, возможно, и приводило к   большей десинхронизации процессов на  позднем когнитивном этапе,  связанном, в том числе, с оценкой значимости стимулов. 
     При повторном обследовании на этапе становления ремиссии у большинства изученных больных и, в первую очередь, при I и II типах приступов  отмечалась «нормализация» амплитудных характеристик позднего когнитивного компонента Р300  при сохранении у них замедления компонентов N200 и Р300. В то же время,  повторное обследование больных с III типом приступов выявило сохранение аномалии как амплитудных, так и временных показателей Р300.
Таким образом, используемые в настоящем исследовании  нейропсихологический и нейрофизиологический методы изучения когнитивных функций у больных с различным психопатологическим типом первого приступа позволили подойти к решению одной из главных задач в области биологической психиатрии – «индентификации мозговых механизмов, опосредующих клиническую картину психических заболеваний» [Изнак А.Ф., 2008;  Flor-Henry P., 1983; Andreansen N., 2000].  Результаты полученные нами с использованием современных нейропсихологических и нейрофизиологических методов исследования когнитивных функций  у этих больных позволили подтвердить гипотезу Карла Клейста  [Kleist K., 1934] о том, что психопатологическая картина приступа  определяется различной топографией структурно-функциональных нарушений головного мозга (рис. 3).
Полученные в настоящем исследовании нейропсихологические и нейрофизиологические данные позволили установить как общие для всех типов первых приступов ЮЭПП признаки поражения подкорковых и лимбических структур и височной области головного мозга, так и их определенные различия: у больных с  кататоническим типом приступов в патологический процесс вовлекаются преимущественно премоторные и префронтальные отделы коры, при галлюцинаторно-бредовом типе - префронтальные  и теменные отделы, при аффективно-бредовом – теменно-затылочные. Следует отметить, что установленная в настоящей работе топография когнитивных нарушений у изученных больных находит свое подтверждение и в работах ряда исследователей, проведенных с использованием метода МРТ, особенно относительно галлюцинаторно-бредовых расстройств [Vita A. et al., 2006].  В то же время данные касающиеся больных с доминированием кататонической  симптоматики, насколько известно из литературы,  установлены впервые.

    Рис. 3. Типография структурно-функциональных аномалий головного мозга
          (по  данным  нейропсихологического  и   нейрофизиологического  
           исследований) при различном  типе   первых приступов

Результаты экспериментально-психологического  исследования больных с первым приступом ЮЭПП, проведенного с позиции патопсихологического синдрома [Критская В.П., Мелешко Т.К., Поляков Ю.Ф., 1991; Критская В.П., Мелешко Т.К., 2003, 2009] на этапе становления ремиссии также свидетельствовали о разной степени выраженности когнитивного дефицита в зависимости от типа первых приступов, что соответствует данным, установленным  при нейропсихологическом и нейрофизиологическом исследовании.  Кроме того,  была установлена высокая представленность у больных со всеми типами первых приступов шизоидных особенностей личности, проявляющихся в их познавательном стиле и придающих своеобразную окраску их облику и поведению, что  в определенной степени опосредовано у них влиянием возрастного фактора. В целом для большинства изученных больных оказалось характерным преобладание  неадекватной личностной самооценки, отсутствие реальных планов на будущее, а также полезависимый стиль познавательной деятельности, который, как можно полагать, способствовал более частому формированию у них в картине первых приступов чувственного бреда  даже при отсутствии в его структуре аффективных расстройств. По полученным патопсихологическим данным зависимость от перцептивного поля, свойственная большинству исследованных больных, сочеталась у них с «высвобождением» их из социального контекста, о чем свидетельствовало снижение уровня общения, выраженное больше у больных с I и II (кататоническим и галлюцинаторно-бредовым) типами первых приступов.  Были отмечены и другие существенные патопсихологические отличия в зависимости от психопатологической картины приступа. Так, по параметрам, характеризующим психическую активность, мотивацию и саморегуляцию деятельности, больные с I и II типом приступов обнаружили более выраженное снижение по сравнению с этими показателями у больных с III типом, где имели место   практически сохранный уровень саморегуляции и наличие  более  чем в  половине случаев  высокого темпа когнитивной деятельности при  высокой степени инициативности. Другим не менее важным  показателем следует считать статистически  значимые различия между исследуемыми группами больных по уровню нарушения коммуникативных процессов и снижения эмоциональности. Так, у больных с I и II типом приступов  уровень общения был  резко снижен, в то время как у больных с III типом  это имело место лишь в единичных случаях.  Кроме того, инициативное общение практически отсутствовало  у больных  с первыми двумя типами приступов, в то время как оно с достоверной вероятностью наблюдалось у больных с III типом приступов.
Таким образом, установленные у изученных больных различия  в патологии  познавательной деятельности, коррелирующие с психопатологическим типом первого приступа, явились дополнительными критериями значимыми для прогностической  и нозологической оценки их заболевания на этапе первого приступа эндогенного  приступообразного психоза, манифестирующего в юношеском возрасте.
 
С учетом современных данных о вовлечении иммунной системы в патогенетические процессы при шизофрении [Коляскина Г.И. и др., 1996; Ветлугина Т.П. и др., 1996; Клюшник Т.П., 1997; Щербакова И.В., 2006; Абросимова Ю.С., 2009;  Muller N. et al.,  2000;  Mahendran R., Chan Y., 2004; Drzyzga L. et al., 2006] для выяснения патогенетической значимости ряда биологических факторов в формировании картины первого приступа, у изученных больных в проведенном исследовании был проанализирован  ряд показателей врожденного и приобретенного иммунитета при манифестации первого приступа, а также на этапе становления ремиссии.  Кроме этого, было изучено влияние состояния у них иммунитета на эффективность проводимой нейролептической терапии. Обнаружено, что у больных юношеского возраста при первом приступе независимо от его психопатологического типа, имеет место повышение активности ряда иммунологических показателей, отражающих особенности иммунного ответа на первую манифестацию эндогенного психоза, о чем свидетельствует достоверное (р<0,05) повышение у них активности лейкоцитарной эластазы, α1-протеиназного ингибитора,  повышение продукции интелейкина-1b  и интерлейкина-10 и концентрации интерлейкина-2 в сыворотке крови.  При этом установлено отсутствие значимых различий  по этим показателям между группами больных, выделенных по синдромальным  типам первого приступа. По активности лейкоцитарной эластазы и α1-протеиназного ингибитора не было различий даже между маниакально-бредовыми и депрессивно-бредовыми больными.   
На основе полученных данных сделано заключение, что иммунологические показатели  одновременно могут рассматриваться как патогенетическая основа формирования у больных индивидуального лекарственного ответа на проводимую терапию и таким образом служить предикторами ее эффективности. К иммунологическим предикторам эффективности терапии, свидетельствующим о высокой реактивности  организма больных, отнесены:  высокий уровень продукции интерлейкина-1* и интерлейкина-10, низкая концентрация интерлейкина-2 в сыворотке крови,  высокая активность лейкоцитарной эластазы, а также  отсутствие повышения уровня антител к фактору роста нервов в течение приступа. Высокая эффективность проводимой  антипсихотической терапии при повышении активности лейкоцитарной эластазы, α1- протеиназного ингибитора объясняется их  способностью нарушать защитные свойства гематоэнцефалического барьера и, соответственно,  повышать его проницаемость для лекарственных препаратов. Таким образом, полученные данные позволяют прогнозировать эффективность нейролептической терапии уже на начальных этапах её проведения и ориентировать врачей на поиск вариантов её оптимизации. 

Результаты  изучения юношеских эндогенных приступообразных психозов, проведенного с помощью клинико-катамнестического  метода, позволили выявить ряд общих закономерностей течения  и исхода ЮЭПП. Так,  было установлено, что для течения заболевания у них характерно постепенное уменьшение активности приступообразования. При этом статистически достоверные отличия (р<0,05)  появляются только к 11 году катамнестического наблюдения (рис. 4). Повторные приступы чаще развивались аутохтонно, реже им предшествовали экзогенные и психогенные  провокации, которые находили свое отражение у этих больных  на на¬чальном этапе развития психоза.

      Рис. 4.  Общие закономерности приступообразования при ЮЭПП
                  по данным длительного катамнестического обследования

В целом, как показало проведенное исследование,  по характеру течения заболевания  на катамнез чаще всего  (29,1% наблюдений) была отмечена разновидность течения  по типу «клише». т.е. с сохранением активности эндогенного процесса на одном уровне,  без существенного нарастания негативных изменений и усложнения позитивных расстройств. Наиболее благоприятные разновидности течения - одноприступное и регредиентное - встречались  здесь в 41,1 % наблюдений (17.9%  и 23.2%, соответственно). Разновидность с прогредиентным  течением заболевания  отмечалась только в 25,1% наблюдений, а переход в хроническое течение - в единичных случаях (4.6%).  Следует отметить, что частота одноприступного течения в изученной нами когорте оказалась  несколько ниже, чем в общей когорте больных приступообразными психозами, в которой, по данным ряда исследователей [Сейку Ю.В., 1989; Абрамова Л.И., 1996; Wiersta D., et al., 1998; Мoller Н., 2004], одноприступное течение отмечается  в 25-30% случаев.
Для оценки состояния больных на момент катамнеза  были изучены  как их клинические (уровень негативных и позитивных расстройств, вариант ремиссии), так и социально-трудовые характеристики (уровень образования, трудоспособность, семейное положение). Кроме того, для анализа взаимоотношения этих параметров была разработана четырехуровневая интегративная оценка состояния больных с  выделением четырех уровней исхода (благоприятный, относительно благоприятный, относительно неблагоприятный, неблагоприятный),  которые  в настоящей работе были сопоставлены со шкалой GAF (Global Assessement of Functioning Scale), с разновидностями течения заболевания, а также со шкалой выраженности негативных расстройств А.В.Снежневского и с современными критериями оценки исхода заболевания [Коцюбинский А.П., Скорик А.И.,  2006; Robinson D.  et  al.,  2004; Lauronen E., 2007].
Как показало исследование, на момент катамнеза в изученной группе больных преобладали негативные расстройства легкой и умеренной степени тяжести  (соответствующие II - IV уровням по шкале А.В.Снежневского – типа стенической или астенической шизоидизации, а также по типу легкого эмоционально-волевого снижения), которые отмечались   здесь более чем у половины больных (59.8%), а у 8.9% больных было установлено  практическое отсутствие негативных изменений (I уровень). Только у 32.5% имели место более выраженные негативные изменения  (V-VI  уровень – психопатоподобного, гебоидного характера  или по типу «фершробен»), и лишь у 8.2% -  по типу «симплекс» - синдрома (VII уровень). Таким образом, следует сделать вывод о преобладании у большинства больных незначительной выраженности негативных расстройств на момент катамнестического наблюдения.     
Данное положение подтверждают и показатели оценки вариантов ремиссии на катамнез. Чаще всего (в 40.5%) здесь  отмечались ремиссии высокого качества (интермиссии, ремиссии типа  стенической и астенической шизоидизации). Ремиссии среднего качества  (тимопатические, неврозоподобные, психопатоподобные) имели место в 36.6%, а ремиссии более низкого качества (с отчетливыми резидуальными продуктивными расстройствами и РЭП)  -  только  в 22,9% наблюдений.
При анализе данных об уровне образования  на момент катамнеза  в сравнении со временем манифестации психоза  также отмечено преобладание положительных тенденций в социальном росте больных:  увеличение доли специалистов с высшим обра¬зованием (29.4%), что свидетельствует об отсутствии у многих изученных больных неблагоприятного влияния манифестации заболевания на возможность получения ими среднего и высшего образования. Лишь 12.6% больных не сумели закончить высшее учебное заведение.
Показатели  социально-трудового статуса на катамнез также свидетельствуют в целом о преобладании у изученных больных по этому параметру положительных тенденций:  25.2 % больных стали специалистами с высшим образованием, работающими менеджерами, экономистами, юристами, инженерами, врачами, педагогами, представителями творческих профессий и пр., а 24.8% - со средним образованием,  доля рабочих и служащих, занятых неквалифи-цированным трудом  составляла 27.6%, 7.9% - лица,  занимающиеся самостоятельной коммерческой деятельностью, и лишь 14.4% больных  на момент катамнеза не работали в связи с полной утратой трудоспособности.
Для более полного представления о социальном статусе больных на момент катамнеза было проанализировано также их семейное положение. Оказалось, что более половины больных  (57.2%) не вступили в брак, а 17.6 % больных развелись. Если учесть, что возраст почти всех  изученных пациентов к моменту катамнеза был старше 30 лет, а в 59.4% старше 35 лет, то этот показатель все же бесспорно свидетельствует о наличии у изученных больных определенных личностных изменений, которые обусловили проблемы в создании и поддержании устойчивых интерперсональных связей. 
При обобщенной интегративной оценке исхода заболевания на момент   катамнеза (рис.5) "благоприятный" исход, соответствующий  имеющемуся в современной литературе  [Гурович И.Я. и др., 2008;  Modistin J. et al., 2003; Auslander L., Jeste D., 2004;  Robinson D. et  al.,  2004; Lauronen E., 2007;  Davidson L., 2008] понятию «выздоровление/восстановление» (recovery) (коды 71-100 по шкале GAF),  встречался  у 18.7% изученных больных. Под данным вариантом исхода под¬разумевается «выздоровление» после однократного или серийных приступов в юношеском возрасте (интермиссия), либо стойкая ремиссия высоко¬го качества с отсутствием госпитализаций в течение 2 лет, с незначительной выра¬женностью негативных расстройств (I-III уровень по шкале А.В.Снеж¬невского) и высоким уровнем социально-трудовой адаптации. "От¬носительно благоприятный" исход, соответствующий понятию «неполного выздоровления» [partial recovery по Lauronen E., 2007]   (коды 51-70 по шкале GAF), отмеченный у 33.8% больных, характеризо¬вался сохранением фаз/приступов типа "клише" или с постепенным упрощением их психопатологической структуры и ремиссиями высо¬кого качества, с незначительной выраженностью негативных расс¬тройств (I-IV уровень по шкале А.В.Снежневского) и высоким  или прежним уровнем  социально-трудовой адаптации.

     
Рис. 5. Исход эндогенных приступообразных психозов, манифестирующих      
             в юношеском возрасте,  на момент катамнеза

Для "относительно неблагоприятно¬го" исхода [moderate outcome по Lauronen E., 2007] (коды 31-50 по шкале GAF), отмеченного в  30.2% наблюдений,  было характерно прогредиентное течение или течение  по типу «клише», но с более отчетливыми негативными изменениями (IV-V уровень по шкале А.В.Снежневского), со снижением уровня социально-трудовой адаптации или с утратой трудоспособности. "Неблагоприятный" ис¬ход [poor outcome по Lauronen E., 2007] (коды 1-30 по шкале GAF), характеризующийся прогрессирующим усложнением картин приступов или переходом заболевания в хроническое течение с наличием  отчетливых негативных изменений, социальной дезадаптацией и утратой трудоспособности, наблюдался у 17.3% больных.
Высокая гетерогенность исходов заболевания у больных ЮЭПП обусловила необходимость  более детального анализа особенностей клинических и клинико-патогенетических параметров, характе-ризующих больных на этапе первого приступа и, возможно, определяющих эту гетерогенность.
На основе сопоставления полученных  катамнестических данных, характеризующих больных при каждом из выделенных типов первых  приступов.  удалось выявить их статистически значимые различия  (р<0,05), касающиеся закономерностей дальнейшего течения и исхода заболевания. Так, наиболее благоприятные разновидности течения и исхода заболевания были установлены при III типе приступов (аффективно-бредовым), а  наиболее неблагоприятные – при I типе приступов (кататоническом). Больные со II типом приступов (галлюцинаторно-бредовом) занимали промежуточное положение. Больные с различными типами первых приступов отличались также  по активности приступообразования  на разных этапах катамнестического периода и по степени прогредиентности процесса в целом. Так, при I типе приступов у больных имела место наиболее высокая частота приступообразования в течение первых четырех лет катамнестического периода, а также оказалась наиболее высокой встречаемость прогредиентного типа течения заболевания (51.3%, против 21.7% и 11.1% при II и III типе,  соответственно). На момент катамнестического обследования здесь также был особо высоким удельный вес больных с выраженными  изменениями личности (65,3%) (психопатоподобными, по типу "фершробен" и по  типу  "симплекс"-синдрома) (против 41.2% и 22.1% при II и III типе, соответственно). При данном типе приступов отмечалась и  наиболее высокая представленность (более чем в половине наблюдений) ремиссий низкого качества  - с резидуальными галлюцинаторно-бредовыми или кататоническими расстройствами и с редукцией энергетического потенциала (52,1% против 22.1% и 3.9% при II и III типе, соответственно).  По интегративной оценке исхода заболевания на катамнез здесь в большинстве наблюдений  преобладал неблагоприятный исход заболевания  (в 81,8%, против 40.7% и 2.4% при II и III типе, соответственно). Причем, почти с одинаковой  частотой имели место собственно «неблагоприятные исходы» (39.7%) и  «относительно неблагоприятные» исходы (41,1%), а благоприятные исходы были представлены только  «относительно благоприятным» вариантом, который  имел место лишь в 19.2% случаев.  При этом при сопоставлении двух выделенных подтипов данных первых приступов по большинству клинических и социальных параметров, а также  по  интегративной оценке исхода заболевания на катамнез можно было отметить лишь некоторые тенденции, свидетельствующие об относительно более благоприятном исходе заболевания при кататоно-галлюцинаторно-бредовом подтипе по сравнению с люцидно-кататоническим.
При II типе первых приступов по данным катамнеза отмечались несколько иные закономерности течения эндогенного процесса. В этих случаях, напротив, происходило достоверное увеличение интенсивности приступообразования на 4-6 год катамнестического наблюдения, а в последующем имело место неуклонное уменьшение частоты приступообразования. У больных с данным типом приступов, кроме того, отмечалась наиболее высокая гетерогенность разновидностей  течения и характера исхода заболевания  в сравнении с другими типами приступов. Здесь  примерно со сходной частотой имели место одноприступное (26.0%), регредиентное (17.4%),  течение  по типу «клише» (28.3%) и прогредиентное (21.7%) течение. Переход в хроническое течение наблюдался только в 6.6% случаев. Случаи со слабой и умеренной степенью выраженности негативных изменений  (II-IV уровни) в картине ремиссии при катамнестическом обследовании  в этой группе отмечались  в  60,8%, но при этом больных с выраженными  изменениями личности (V-VII уровни) также было относительно много (39,2%).  Профессиональный рост имел место в 34,8%, в то время как снижение   и утрата  трудоспособности также  отмечались сравнительно часто (суммарно в 42,4%). Ремиссии высокого качества (типа стенической и астенической шизоидизации) установлены почти в половине случаев (44.2%), но ремиссии низкого качества (с резидуальными галлюцинаторно-бредовыми расстройствами и с редукцией энергетического потенциала) также   встречалось относи-тельно часто (в 22.1%).  Тот же характер соотношения  прослеживался при данном типе приступов при интегративной оценке исхода  заболевания – при значительно высокой встречаемости случаев с благоприятными исходами (53.3%), среди которых достоверно чаще отмечались «относительно благоприятные» исходы (36.9%).  Среди случаев с неблагоприятным исходом (46.7%) достоверно чаще встречались «относительно неблагоприятные» исходы (34.8%), а собственно «неблагоприятные» исходы  имели место   только в 11.9% случаев. Дальнейший анализ показал, что  столь большие  различия в этой группе  по показателям течения и исхода заболевания на катамнез коррелировали с подтипами данного первого приступа. Так, если при подтипе с острым несистематизированным интерпретативным  бредом и вербальным галлюцинозом и подтипе со смешанным механизмом бредообразования  имела место примерно равная представленность случаев с благоприятными (56,2% и 53.0%, соответственно)  и неблагоприятными (43,8% и 47,0%, соответственно) исходами, то при подтипе с систематизированным интерпретативным бредом  отмечалась отчетливо меньшая частота случаев  с «благоприятным» и «относительно благоприятным» (18,2% и 27,3%, соответственно) исходами. В целом, наиболее часто благоприятный исход отмечался при подтипе с систематизированным интерпретативным  бредом и вербальным галлюцинозом (28,1%). Здесь было и меньше всего случаев с собственно «неблагоприятным» исходом (6.2%). Исход заболевания при подтипе со смешанным механизмом бредообразования занимал промежуточное положение среди данных трех подтипов. Наиболее часто здесь встречался «относительно благоприятный» исход (44.9%), благоприятный исход имел место относительно редко – в 8.1% случаев.  Среди случаев с неблагоприятным исходом почти в два раза чаще отмечался «относительно неблагоприятный» исход в сравнении с «неблагоприятным» (32.7% против 14.3%).
При III типе первых приступов по данным катамнеза период наиболее интенсивного приступообразования оказался более длительным – первые 8 лет катамнестического наблюдения, хотя в дальнейшем при данном типе первых приступов имело место постепенное уменьшение частоты повторных приступов и частый переход их к чисто аффективным картинам. Только здесь в 23.1% на этапе катамнеза  имели место случаи  с практическим отсутствием негативных изменений, а случаи со слабой и умеренной степенью их выраженности (II-IV уровни)  отмечались более чем в половине наблюдений (в 53,7%). Почти в половине наблюдений происходил  профессиональный рост  (46.3%), а  снижение и утрата трудоспособности были относительно редкими  (16.6%  и 5,0%, соответственно). Только у больных с данным типом приступов  отмечались интермиссии (25,9%). Кроме того,  в 26.0% здесь наблюдались ремиссии высокого качества (типа стенической и астенической шизоидизации) и крайне редко (3.9%) имели  место ремиссии низкого качества (с резидуальными галлюцинаторно-бредовыми расстройствами и с редукцией энергетического потенциала). По интегративной оценке исхода заболевания на катамнез при данном типе первых приступов отчетливо преобладали благоприятные исходы - 75,8% (в том числе «благоприятный» - 34.2%, «относительно благоприятный» - 41.6%), неблагоприятные исходы имели место лишь в четверти случаев (в 24.0%), среди которых достоверно чаще встречались «относительно неблагоприятные» исходы (18.5%), а «неблагоприятные» исходы  только в 5,5% наблюдений.  Между  выделенными  здесь тремя  подтипами, как и при вышеописанном галлюцинаторно-бредовом типе, также имелись существенные  различия.  Так, наиболее благоприятный исход на катамнез  отмечался при подтипе с доминированием острого бреда восприятия, где в подавляющем большинстве случаев (88,4%) был  благоприятный исход, который  при подтипе с наглядно-образным бредом воображения имел место в 73.8%, а с интеллектуальным бредом воображения  лишь в 46,3% случаев.  При этом только при подтипе с острым бредом восприятия не отмечалось случаев с собственно «неблагоприятным» исходом (при подтипах с интеллектуальным бредом воображения и наглядно-образным бредом воображения  они встречались в 17.3%  и 4.8%, соответственно).
Полученные данные убедительно свидетельствуют, что проведенный сравнительный клинический и клинико-патогенетический анализ выявил ряд прогностически значимых факторов для предикции течения и исхода юношеских эндогенных приступообразных психозов и построения  интегративных  критериев прогноза.  Так, в качестве комплекса благоприятных прогностических факторов с высокой степенью  вероятности (р<0,05) можно рассматривать аффективно-бредовой тип первого приступа, и особенно его подтипы, характеризующиеся доминированием бреда восприятия и наглядно-образного бреда воображения, а также маниакальный полюс аффекта в структуре аффективно-бредовых приступов. Клиническим фактором,  свидетельствующим о неблагоприятном прогнозе заболевания, оказался кататонический тип первого приступа (р<0,05). При этом  установлено, что галлюцинаторно-бредовая структура первых приступов не несет столь значимой информации о прогнозе заболевания (р>0,05), так как здесь возможны весьма разные  уровни исхода  заболевания.
 При оценке в качестве предикторов клинико-патогенетических параметров, характеризующих больных, оказалось возможным  в качестве прогностически благоприятных  рассматривать преморбиды типа  гипертимных личностей, а также стеничных и сензитивных шизоидов, а к прогностически неблагоприятным преморбидам относить  пассивные и дефицитарные типы шизоидов (р<0,05). Преморбиды типа истерошизоидов, психастеников и эмоционально-неустойчивых личностей по данным статистики оказались прогностически незначимы (р>0,05). К прогностически значимым факторам можно отнести острое начало заболевания без предшествующего инициального этапа, а также инициальный этап с доминированием аффективной симптоматики, которые с высокой степенью статистической вероятности (р<0,01) соответствовали благоприятному исходу заболевания. Инициальные этапы с  доминированием негативной  и паранояльной симптоматики, напротив, соответствовали неблагоприятному исходу заболевания (р<0,01). Что касается прогностической значимости  показателя длительности инициального этапа, то исследование показало, что его длительность менее двух лет имеет статистически достоверную корреляцию  (р<0,05) с благоприятным исходом, и, напротив, длительность инициального этапа более 5 лет свидетельствует о доминировании неблагоприятных тенденций в дальнейшем течении заболевания (р<0,05).  Кроме того, установлено, что возраст больных к началу заболевания имеет статистически достоверное прогностическое значение (р<0,05) только в крайних его возрастных интервалах в пределах юношеского периода – в возрасте 11-13 лет и 20-25 лет. В первом случае прогностические тенденции менее благоприятные, во втором случае – наиболее благоприятные. Возраст больных к моменту манифестации психоза также оказался статистически значимым (р<0,05) лишь в крайних возрастных интервалах юношеского периода. Так, манифестация психоза  в период раннего юношеского возраста (16-21 год), в течение которого наиболее выражено влияние пубертатного фактора, свидетельствовала о преобладании относительно неблагоприятных тенденций, в то время как манифестация психоза в позднем юношеском возрасте (22-25 лет) указывала на относительно благоприятный прогноз.
 Другой важной проблемой является нозологическое разграничение юношеских эндогенных приступообразных психозов. При решении этого вопроса мы опирались на психопатологическую характеристику первого приступа  и основные закономерности течения и исхода заболевания на катамнез, а также учитывали некоторые выявленные в настоящем исследовании клинико-патогенетические  параметры,  установленные на основе нейропсихологических, нейрофизиоло-гических,  патопсихологических исследований больных. Совокупность полученных в настоящем исследовании результатов позволяет констатировать, что у больных с аффективно-бредовым типом первого приступа, в целом, имеют место не только другие закономерности течения и исхода заболевания, но и иные патогенетические механизмы, в связи с чем, как оказалось, правомерно рассматривать  нозологическую характеристику у большинства больных  с данным типом приступов вне рамок  шизофрении в рамках шизоаффективного психоза. 
В данных случаях мы использовали  разработанные нами ранее критерии диагностики шизоаффективного психоза в юношеском возрасте [Каледа В.Г., 1998]. Выявленные в настоящем исследовании  основные закономерности течения и исхода заболевания у большинства больных с  аффективно-бредовым типом первых приступов свидетельствуют о  двойном перцептивно-бредовом и аффективном механизмах их развития [Наджаров Р.А., 1988;  Пападопулос Т., 1975], соответствующих основным закономерностям течения шизоаффективного психоза как  у больных подростково-юношеского возраста [Гутин В.С., 1992; Личко А.Е., Озерецковский С.Д., 1980; Каледа В.Г., 1998], так и у  больных шизоаффективным психозом зрелого возраста [Коренев А.Н., 1996; Бологов П.В., 1998; Пантелеева Г.П., Бологов П.В., 2008;  Marneros А., 2003; Fennig S. et al., 2005]. Необходимо также отметить, что характеристики нейрокогнитивных  расстройств у больных с данным типом приступов, как уже отмечалось, соответствуют их описаниям у больных с шизоаффективным психозом в других исследованиях [Fitzgerald D. et al., 2004;  Albus M.  еt al., 2004; Heinrichsa R. et al.,  2008]. Это положение остается справедливым также и в отношении результатов изучения особенностей когнитивных функций у этих больных с помощью нейрофизиологических [Boutros N. et al., 1997] и патопсихологических методов [Критская В.П. и др., 1998; Дикая В.И. и др., 1998].
Таким образом, совокупность всех данных, полученных  на момент катамнеза в отношении нозологической оценки когорты больных с ЮЭПП,  позволяет их рассматривать в рамках двух диагнозов – шизофрении (76.2 %)  (представленной  приступообразно-прогредиентной - 71.5% и рекуррентной формами - 4.7%) и шизоаффективного психоза (23.8%). При этом необходимо отметить в целом высокий удельный вес случаев с благоприятным течением заболевания на момент катамнеза у изученных больных. Так, шизоаффективный психоз и рекуррентная форма шизофрении составляют суммарно 28.5%. Важно подчеркнуть, что две эти формы эндогенного психоза в континууме эндогенных психозов   патогенетически близки и их разграничение относительно условно. При диагностике по МКБ-10 и DSM-IV-TM данные больные преимущественно рассматриваются  в рамках шизоаффективного психоза.
Как было отмечено, между катамнестической  и клинической  группами больных не было статистически значимых различий (p>0,05) по распределению больных по типам и подтипам первых приступов, по возрасту к началу или манифестации заболевания, по социально-демографическим характеристикам,  что позволяет данные, полученные нами при нозологической оценке на момент катамнестического обследования больных катамнестической  группы,  экстраполировать на клиническую группу. При нозологической оценке больных, составивших клиническую группу,  при их госпитализации в Клинику НЦПЗ РАМН (в 1996-2005 годах) с первым приступом юношеских эндогенных психозов в 35,0% случаев в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10 ставился диагноз шизоаффективный психоз. При этом, как было указано выше, на основании  катамнестического обследования в катамнестической группе больных диагноз шизоаффективный психоз  был верифицирован  только в 23.8% случаев.  На основании сопоставления этих данных правомочно сделать вывод о недостаточности диагностических критериев МКБ-10 для постановки диагноза шизоаффективного психоза как самостоятельного заболевания. Результаты, полученные в настоящем исследовании,  позволяют сделать вывод о необходимости более дифференцированного подхода к диагностике состояний больных на этапе первого приступа. Важнейшим фактором, который необходимо учитывать при диагностике, является  механизм бредообразования.  Так, в качестве важного диагностического критерия для  постановки диагноза шизоаффективного психоза среди обязательных для него диагностических критериев необходимо рассматривать доминирование в первом приступе острого бреда восприятия.  
Для изучения вопроса о наличии на современном этапе патоморфоза течения юношеских эндогенных приступообразных психозов  разработанный в настоящем исследовании интегративный подход к оценке состояния больных и течения заболевания в целом на катамнез позволил сопоставить наши результаты  с данными, полученными тридцать лет назад в аналогичном исследовании, проведенном  В.А.Михайловой (1978) в той же клинике НЦПЗ РАМН (тогда Института психиатрии АМН СССР). В указанной работе также имела место катамнестическая оценка состояния больных в зависимости от закономерностей течения заболевания, выраженности негативных расстройств  и их социального статуса, что  позволило сопоставить эти данные с разработанной нами четырехуровневой градацией исхода заболевания. На основании сравнительного анализа этих двух клинико-катамнестических групп больных оказалось правомочным сделать вывод о более благоприятном течении юношеского эндогенного психоза спустя тридцать лет. Так, в нашем исследовании «благоприятный» исход отмечался в 16.5%, а в исследовании В.А.Михайловой – 12,8%; «относительно благоприятный»- 36.5% и 28.2%, соответственно; «относительно неблагоприятный» - 29.1% и 4.4%; «неблагоприятный» - 18,7% и 54.6%. Полученные результаты имеют статистическую достоверность (р<0,05) и могут рассматриваться как отражение общего и лекарственного патоморфоза эндогенных психозов, на который указывают многие исследователи [Белокрылова М.Ф. 1990; Козырев В.Н., 1999; Двирский А.Е.,  2002, 2004, Тиганов А.С., 2009].
 Таким образом,  выявленная в настоящем исследовании возрастная специфичность клиники и течения юношеского эндогенного приступообразного психоза и разработанные в диссертации методологические подходы к усовершенствованию его диагностики  и прогнозированию исходов на этапе первых приступов ставят клиницистов перед необходимостью дифференцированной оценки их психопатологических проявлений в юношеском возрасте для решения вопросов своевременной диагностики, прогноза и обоснования выбора адекватных лечебных и социально-реабилитационных меропритий в каждом конкретном случае в самом начале заболевания. 
 
В Ы В О Д Ы:
1.    Нейробиологические и психологические  свойства пубертатного возраста являются мощным патогенетическим и патопластическим фактором,  оказывающим  влияние на формирование психопатологической картины  первого приступа эндогенных психозов, манифестирующих в  юношеском возрасте, а также определяют   дальнейшее течение  и исход заболевания. 
1.1. Незрелость психических функций в период юношеского возраста обуславливает общие особенности психопатологической картины первого психотического приступа, такие как синдромальная незавершенность, полиморфизм, фрагментарность и изменчивость психопатологических проявлений; широкая представленность аффективных расстройств; высокая частота кататонических расстройств, нередко сочетающихся с соматовегетативными симптомами; преобладание в клинической картине симптомов чувственного бреда, бредоподобного фантазирования и галлюцинаций воображения при редкой встречаемости  систематизированного интерпретативного бреда; доминирование идеаторных автоматизмов в структуре синдрома Кандинского-Клерамбо; значительная  представленность когнитивных расстройств на всех этапах формирования приступа и ремиссии.
1.2. Клинически и прогностически наиболее информативной является типологическая дифференциация первых психотических приступов в юношеском возрасте, основанная на выделении доминирующих психопатологических расстройств и механизмов бредообразования в их структуре. С учетом этих особенностей выделены кататонический, галлюцинаторно-бредовой и аффективно-бредовой типы первых приступов. Кататонический тип  подразделяется на люцидно-кататонические и кататоно-галлюцинаторно-бредовые  подтипы; галлюцинаторно-бредовой тип  проявляется подтипами, основу которых составляют психопатологические  состояния с преобладанием острого систематизированного  интерпретативного бреда, с преобладанием острого несистематизированного интерпретативного бреда и вербального галлюциноза,  со смешанными механизмами бредообразования; аффективно-бредовой тип подразделятся на подтип с картиной  интеллектуального бреда воображения, подтип с картиной наглядно-образного бреда воображения и подтип с преобладанием бреда восприятия в их структуре.
 2. Первая манифестация эндогенного приступообразного психоза в юношеском возрасте сопровождается выраженными когнитивными расстройствами, обусловленными психобиологическими свойствами юношеского периода развития и оказывающими влияние на течение патологического процесса. Они существенно различаются своей конфигурацией и динамикой, взаимосвязаны с психопатологической характеристикой приступа, отражают нейропсихологически и нейрофизиологически  разную топографию структурно-функциональных нарушений в головном мозге.
2.1. Для больных с кататоническим типом первых приступов характерным является четко очерченный симптомокомплекс когнитивных нарушений локального характера с незначительной степенью тяжести образующих его нарушений. При галлюцинаторно-бредовом типе приступов наблюдается размывание границ симптомокомплекса, так называемая "глобализация" нейрокогнитивного дефицита при более глубоком уровне поражения высших психических функций. Аффективно-бредовой тип по характеристикам когнитивных нарушений занимает в рассматриваемом ряду  промежуточное положение. После редукции острой психотической симптоматики в картине всех типов приступов отмечается отчетливая тенденция  к улучшению когнитивных функций, которая только у больных с аффективно-бредовым типом достигает статистически значимых отличий.
2.2. Данные нейропсихологического и нейрофизиологического исследования установили общие для всех типов первых приступов поражения подкорковых и лимбических структур, а также височной области головного мозга, при этом при кататоническом типе приступов в патологический процесс  преимущественно вовлекаются премоторные и префронтальные отделы коры, при галлюцинаторно-бредовом типе - префронтальные отделы, при аффективно-бредовом – теменно-затылочные.
2.3. Результаты патопсихологического обследования больных после редукции психотической симптоматики обнаруживают доминирование полезависимого стиля познавательной деятельности, преобладание  неадекватной личностной самооценки, отсутствие реальных планов на будущее, что согласуется с психопатологической оценкой личностных изменений у больных на этапе становления ремиссии.
3. При первом психотическом приступе имеет место повышение уровней активности ряда иммунологических показателей, не коррелирующее с психопатологическим типом приступа, свидетельствующее о возникновении иммунного ответа на первую манифестацию эндогенного психоза у больных юношеского возраста, при этом ряд иммунологических показателей  может рассматриваться в качестве патогенетической основы формирования индивидуального лекарственного ответа на проводимую терапию, т.е. служить предикторами ее эффективности.
3.1.  К иммунологическим предикторам эффективности терапии могут быть отнесены следующие факторы, свидетельствующие о высокой реактивности  организма больных: у респондеров выявлена более  высокая активность лейкоцитарной эластазы, более высокий уровень продукции интерлейкина-1* и интерлейкина-10, более низкая концентрация интерлейкина-2 в сыворотке крови. Отсутствие аутоиммунного компонента к нейроантигенам (на примере фактора роста нервов) также является благоприятным прогностическим фактором.
4. Период наиболее интенсивного приступообразования в течение юношеских эндогенных  психозов приходится  на первые 10 лет после первой манифестации, после которых отмечается статистически достоверное (p<0,05) уменьшение числа приступов. Исход заболевания на  момент катамнестического наблюдения был различен и в 18.7% характеризовался как благоприятный (соответствовал критериям «выздоровления»),  в 33,8% - относительно благоприятный, в 30,2% относительно неблагоприятный,   в 17,3%   неблагоприятный.
5. Сопоставление всей совокупности установленных при изучении больных с первыми приступами юношеских эндогенных психозов клинико-психопатологических и клинико-патогенетических параметров позволило выявить основные интегративные критерии прогноза его дальнейшего течения и исхода.
5.1. В качестве благоприятных прогностических факторов (р<0,05) оказалось обоснованным рассматривать: аффективно-бредовую  структуру первого приступа и маниакальный полюс аффекта в  его картине, а также его подтипы, характеризующиеся доминированием бреда восприятия и наглядно-образного бреда воображения; острое начало заболевания после короткого (не более двух лет) предшествующего инициального этапа с доминированием в его проявлениях аффективной симптоматики; преморбидный склад личности типа  гипертимных, а также стеничных и сензитивных шизоидов; возраст больных к началу и первой манифестации заболевания в пределах  позднего этапа подростково-юношеского периода (20-25 лет).
 5.2. К факторам, свидетельствующим о неблагоприятном прогнозе  юношеских эндогенных психозов (р<0,05), относятся: кататонический тип  первого приступа; инициальные этапы заболевания длительностью более 5 лет и с  доминированием негативной  или паранояльной симптоматики,   преморбидный склад личности типа пассивных и дефицитарных шизоидов; относительно ранний этап подростково-юношеского возраста больных к началу заболевания  (11-13 лет) и первой манифестации психоза (16-19 лет).
6. При нозологической дифференциации юношеских эндогенных приступообразных психозов на основании психопатологических особенностей первого приступа, с учетом клинико-патогенетических данных  и результатов клинико-катамнестического исследования установлено, что в 76.2% случаев заболевание оказалось наиболее адекватным оценить в рамках шизофрении   (приступообразно-прогредиентной формы - 71.5% и рекуррентной - 4.7%), а  в 23.8% - в рамках шизоаффективного психоза.
7. Сопоставление данных о закономерностях течения и исхода юношеских эндогенных приступообразных психозов, полученных в настоящем исследовании и в проведенном ранее (в 1978 году) в той же клинике, обнаруживает отчетливую тенденцию к увеличению благоприятных исходов течения заболевания по прошествии трех десятилетий со снижением степени его прогредиентности и существенным уменьшением  случаев перехода заболевания в хроническое течение, что может быть связано с усовершенствованием  диагностических подходов к анализу параметров заболевания, а также с повышением уровня  терапевтических  и социально-реабилитационных  подходов к    ведению данных больных.
 

ПРАКТИЧЕСКИЕ   РЕКОМЕНДАЦИИ
1.    Для индивидуального прогнозирования течения шизофрении и шизоафективного психоза, манифестирующих в юношеском возрасте, у больных с первым приступом  необходима комплексная оценка психопатологической структуры приступа с учетом механизма бредообразования и степени выраженности когнитивных нарушений, а также характеристик инициального этапа и личностного преморбида.
2.    Установленные в работе закономерности течения юношеских эндогенных приступообразных психозов со статистически достоверным снижением активности приступообразования только к 11 году течения заболевания свидетельствуют о необходимости назначения данному контингенту больных длительной противорецидивной терапии.
3.    Выявленные различия больных с первым приступом юношеского эндогенного психоза по психопатологическому типу приступа, характеру когнитивных расстройств, стилям познавательной деятельности и преморбидной структуре личности  требуют учета при построении психотерапевтической тактики.
4.    При нозологической квалификации больных с первым психотическим приступом ЮЭПП необходимо учитывать не только синдромальную характеристику приступа и механизм бредообразования, но и динамику нейропсихологического симптомокомплекса на его протяжении.
5.    Для прогноза эффективности антипсихотической терапии у больных с первым приступом ЮЭПП необходим учет ряда показателей врожденного и приобретенного иммунитета.




СПИСОК   РАБОТ,  ОПУБЛИКОВАННЫХ   ПО  ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Статьи в журналах, рекомендуемых ВАК
1.    Лебедева И.С., Орлова В.А., Каледа В.Г., Цуцульковская М.Я. Р300   при шизофрении   // Журн. неврол. и психиатр. им  С.С.Корсакова. – 2000.  –  № 1. – С.  47-49.
2.    Лебедева И.С, Каледа В.Г., Цуцульковская М.Я. О сопряженности изменений клинического состояния больных шизофренией с параметрами слуховых вызванных потенциалов и фоновой электроэнцефалограммой  // Журн. неврол. и психиатр. им  С.С.Корсакова. – 2003. – № 7. – С. 16-20. 
3.    Андросова Л.В., Секирина Т.П., Кушнер С.Г., Абрамова Л.И, Каледа В.Г., Коляскина Г.И.. Система интерлейкинов у больных шизофренией  // Журн. неврол. и психиатр.  им  С.С.Корсакова. – 2004. – №2. – С. 43-47.
4.    Shcherbakova I.V., Siryachenko T.M., Mazaeva N.A., Kaleda V.G., Krasnolobova S.A.,  Klyushnik T.P.   Leukocyte  Elastase  and Autoantibodies to Nerve Growth Factor in the Acute Phase of  Schizophrenia and their Relationship to Symptomatology   //  World J. Biol. Psychiatry. – 2004. – № 5.  – Р.143-148.
5.    Щербакова И.В.,  Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Клюшник Т.П. Маркеры эндотелиальной дисфункции при приступообразно-прогредиентной шизофрении   //  Журн. неврол. и психиатр. им  С.С.Корсакова. – 2005. – № 3. – С. 43-46.
6.    Щербакова И.В., Сиряченко Т.М., Сарманова З.В., Каледа В.Г.,  Бархатова А.Н.,  Лидеман Р.Р., Клюшник Т.П.  Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у больных с эндогенными заболеваниями шизофренического спектра  //  Журн. неврол. и психиатр. им  С.С.Корсакова.  – 2005. – № 5. – С.47-51.
7.    Каледа В.Г.  Первый  психотический  эпизод   юношеского  эндогенного  психоза  и  его типологические разновидности // Психиатрия (научно-практический журнал) –.   2006. – № 4-6. – С. 7-15.  
8.    Каледа В.Г. Терапия эндогенных приступообразных психозов юношеского возраста – основные  принципы и подходы   // Журн. неврол. и психиатр.  им  С.С.Корсакова. – 2006. – № 9. – С. 4-11.
9.    Каледа В.Г., Критская В.П., Мелешко Т.К., Бархатова А.Н. Патопсихологические особенности больных, перенесших  манифестный приступ юношеского эндогенного психоза  //  Психиатрия (научно-практический журнал). – 2007. – № 1. – С. 27-33.
10.    Лебедева И.С., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Нейрофизиологические характеристики когнитивных функций у больных с первым приступом эндогенного психоза юношеского возраста  // Журн. неврол. и психиатр.  им  С.С.Корсакова. – 2007. – № 2. – С.12-20.
11.    Сидорова М.А., Каледа В.Г., Бархатова А.Н.  Особенности  структуры и динамики нейрокогнитивных  процессов  при манифестных  приступах юношеского эндогенного психоза   //  Психиатрия (научно-практический журнал). – 2007. – № 2. – С. 33-41.
12.    Андросова Л.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Уровень продукции ИЛ-1b мононуклеарными клетками крови у больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза в процессе терапии в зависимости от особенностей клинических расстройств и длительности инициального периода  //  Медицинская иммунология. –  2007. – № 2-3. – С. 190-191.
13.    Брусов О.С., Каледа В.Г., Коляскина Г.К., Лавров В.Ф., Эбралидзе Л.К., Цуцульковская М.Я.,.Бархатова А.Н, Фактор М.И., Злобина Г.П., Секирина Т.П., Андросова Л.В., Кушнер С.Г., Васильева Е.Ф. Цитомегаловирусная  инфекция  как фактор формирования резистентности к лечению нейролептиками  больных юношеского возраста  с первым приступом эндогенного психоза  // Психиатрия (научно-практический журнал). – 2007. – № 4. – С.62-71.
14.    Андросова Л.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Цуцульковская М.Я., Коляскина Г.И. Влияние лечения первого приступа эндогенного психоза у больных юношеского возраста на продукции интерлейкина-1*  // Журн. неврол. и психиатр.  им  С.С.Корсакова. –  2007. – № 9. – С. 50-54.
15.    Лебедева И.С., Каледа В.Г.,  Абрамова Л.И., Бархатова А.Н., Омельченко М.А. Нейрофизиологические аномалии в парадигме Р300 как эндофенотипы шизофрении  // Журн. неврол. и психиатр. им  С.С.Корсакова. – 2008. –  № 1. – С. 61-70.
16.    Lebedeva I., Kaleda V., Barkhatova A. Neurophysiological Characteristics of Cognitive Functions in Patients with First Episodes of Endogenous Psychosis  // Neuroscience and Behavioral Physiology.  – Vol.38. – 2008. – № 3. – Р. 259-267.
17.    Лебедева И.С., Каледа В.Г., Омельченко М.А. Особенности характеристик когнитивных процессов (парадигма P 300) у больных эндогенным психозом юношеского возраста с манифестным маниакально-бредовым приступом   // Психиатрия (научно-практический журнал). – 2008. – № 2. – С.48-54. 
18.    Андросова Л.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Динамика клинических характеристик и концентрации интерлейкина-2 в сыворотке крови у больных с первым приступом юношеского эндогенного психоза  // Психиатрия (научно-практический журнал). – 2008. – № 3. – С. 21-24.
19.    Каледа В.Г., Лебедева И.С., Бархатова А.Н., Сидорова М.А. Особенности  структуры  и топографии аномалий когнитивных  процессов  у больных с    первым   приступом юношеского эндогенного психоза  // Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева. – 2008. – № 4. – С.30-33. 
20.    Каледа В.Г. Приступообразные эндогенные психозы манифестирующие в юношеском возрасте – закономерности течения и исхода (клинико-катамнестическое исследование) // Журн. неврол. и психиатр.  им  С.С.Корсакова. – 2008. – № 9. – С. 11-23.
21.    Каледа В.Г., Лебедева И.С., Бархатова А.Н., Омельченко М.А., Голубев С.А., Сидорова М.А. Динамика нейрокогнитивных аномалий у больных  с первым приступом юношеского эндогенного психоза  // Журн. неврол. и психиатр. им  С.С.Корсакова. – 2008. – № 11. – С.21-27.
22.    Каледа В.Г., Клюшник Т.П., Сарманова З.В., Отман И.Н., Дупин А.М. Динамика  клинических  и  иммунологических показателей в структуре первого приступа  юношеского  эндогенного психоза // Журн. неврол. и психиатр.  им  С.С.Корсакова. – 2009. – № 1. – С.16-23.
23.    Секирина Т.П., Каледа В.Г Динамика продукции интерлейкина-10 и γ-интерферона у больных с первым приступом юношеского эндогенного психоза  // Психиатрия (научно-практический журнал). – 2009. – № 2. – С.38-42.
24.    Kaleda  V.G. The Course and Outcomes of Episodic Endogenous Psychoses with Juvenile Onset (a follow-up study) // Neuroscience and Behavioral Physiology. – 2009. – Vol. 39. – N9. – P.873-884.
В периодической печати,
материалах научных конференций и конгрессов
25.    Lebedeva I., Kaleda V. Information processing in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder // WPA International Thematic conference “Diagnosis in psychiatry: integrating the sciences”. – Vienna. –  19-22 June 2003 – P. 245.
26.    Щербакова И.В., Сиряченко Т.М., Каледа В.Г., Сарманова З.В., Клюшник Т.П. Лейкоцитарная эластаза и аутоантитела к фактору роста нервов в остром приступе шизофрении: взаимосвязь с клиническими проявлениями заболевания // III Российская конференция по нейроиммунопатологии. – Москва, 14-17 мая 2004 г // Аллергология и иммунология. – 2004. – № 1. – С.218-219.
27.    Сидорова М.А., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Особенности нейрокогнитивных расстройств у больных шизоаффективным психозом и приступообразной шизофренией юношеского возраста  // Психиатрия (научно-практический журнал). –  2004. – № 6. – С.15-21.
28.    Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Особенности клиники и течения эндогенного юношеского приступообразного психоза, манифести-рующего с кататоническими расстройствами // В сб. Межрегиональной научно-практической конференции «Современные  вопросы клиники и терапии эндогенных психозов». – Иркутск, 2005. – С. 72-74.
29.    Каледа В.Г.,  Бархатова А.Н.,  Стрельцова М.А. Особенности когнитивных расстройств на этапе становления ремиссии после перенесенного эпизода эндогенного приступообразного психоза подростково-юношеского возраста // Материалы III Международного конгресса «Молодое поколение XXI века. Актуальные проблемы социально-психологического здоровья». – Москва, 2006. – С. 273-274. 
30.    Lebedeva I.,  Kaleda V.,  Barkhatova A., Straltsova M. On the perspectives of neurophysiological “cognitive” index (P300) in schizophrenia // Abstracts of the 13th Biennial Winter Workshop on schizophrenia research, Davos. – 04-10 February 2006. // Schzophrenia Res. –2006. – V.81. –Suppl.1. – Р.171.
31.    Каледа В.Г. Диагностика, прогноз и принципы терапии юношеских эндогенных приступообразных психозов // Материалы конференции «Современные возможности диагностики и лечения психических заболеваний. – Москва. – 2007. – С. 7-13.
32.    Андросова Л.В.,  Каледа В.Г.,  Бархатова А.Н.  Концентрация ИЛ-2 и растворимого рецептора к ИЛ-2 в сыворотке крови больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза // Тезисы докладов Второй Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии». – Томск. – 2008. – С. 22-23.
33.    Каледа В.Г., Лебедева И.С., Сидорова М.А., Бархатова А.Н. К вопросу об особенностях аномалий когнитивных  процессов  и их топографии  у больных с  первым приступом юношеского эндогенного психоза // Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011)» – Москва. –2008. – С. 510-511.
34.    Цуцульковская М.Я.,  Каледа В.Г.,  Михайлова В.А. К вопросу о патоморфозе течения и исхода эндогенных приступообразных психозов, манифестирующих в юношеском  возрасте // Материалы общероссийской конференции «Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007-2011)».  – Москва. – 2008. – С. 131-132.
35.    Lebedeva.I., Kaleda V., Barkhatova A. The reduction of auditory N100 to non-target stimuli: a new neurophysiological endophenotype of schizophrenia? // Abstracts of the 1st schizophrenia international research society conference.  – Venice, Italy. – 21-25 June  2008 // Schizophrenia research. – 2008.– V.102. – N 1-3. – Suppl.2. – P. 108.
36.    Андросова Л.В., Каледа В.Г., Бархатова А.Н. Изменение концентрации интерлейкина-2 в сыворотке крови больных юношеского возраста с первым приступом эндогенного психоза в зависимости от клинических особенностей и эффективности терапии // Патогенез (научно-практический журнал). – 2008. – № 3. – С. 36.
37.    Лебедева И.С., Каледа В.Г., Бархатова А.Н., Торочешникова Т.В., Голубев С.А., Омельченко М.А., Митрофанов А.А. К вопросу о применении нейрофизиологических маркеров (данные ЭЭГ, слуховых ВП) при юношеской приступообразной шизофрении // Материалы общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказа-нии помощи при психических  расстройствах». –  Москва. – 2009. – С. 384.
38.     Lebedeva I., Kaleda V., Barkhatova A., Golubev S., Torocheshnikova T., Sarmanova Z., Otman I., Mitrophanov A., Klushnik T. The first episode: neurophysiological abnormalities overlap the markers-endophenotypes and correlate with immunological data / Abstracts of 2nd European conference on schizophrenia Research: from research to practice. – 21-23 September 2009. – Berlin, Germany.  // European archives of psychiatry and  clinical  neuroscience. – 2009. – V.259. – Suppl.1. – S. 54.