Захарчук Татьяна Анатольевна

«Депрессивные состояния у больных сахарным диабетом (клиника, психосоматические соотношения, лечение)»

14.00.18

Медицинские науки

Д 001.028.01

Научный центр психического здоровья РАМН

115522 Москва, Каширское шоссе, 34

Тел.: 117-70-65

E-mail: dissovet@psychiatry.ru

 

Предполагаемая дата защиты диссертации – 9 апреля 2007 года

на правах рукописи

 

 

 

Захарчук

Татьяна Анатольевна

 

 

 

 

 

 

ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

(КЛИНИКА, ПСИХОСОМАТИЧЕСКИЕ СООТНОШЕНИЯ, ЛЕЧЕНИЕ)

 

 

 

 

 

14.00.18 – «Психиатрия»

 

 

 

 

Автореферат

 

 

 

Диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

 

 

 

Москва 2007

 

 

Работа выполнена в Научном центре психического здоровья РАМН

 

 

Доктор медицинских наук                               Дробижев Михаил Юрьевич

 

 

- доктор медицинских наук, профессор    Цуцульковская Мэлла Яковлевна

- доктор медицинских наук                        Вельтищев Дмитрий Юрьевич

 

 

ФГУ «Государственный Научный центр социальной и судебной психиатрии имени В.П. Сербского» Росздрава.

 

 

 

Защита состоится «9» апреля 2007 года в 12 часов

на заседании диссертационного совета Д 001.028.01

В Научном центре психического здоровья РАМН

по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34.

 

 

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Научного центра психического здоровья РАМН.

 

 

Автореферат разослан «…..»             2007г.

 

 

Ученый секретарь

диссертационного совета,                                               Никифорова

кандидат медицинских наук                                             Ирина Юрьевна

 

 

Значительное число исследований, посвященных депрессивным состояниям у больных сахарным диабетом [Vila G. с соавт., 1995; Talbot F. с соавт, 2000; Musselman D. с соавт., 2003; Pouwer F. с соавт., 2003; Van Tilburg M. с соавт., 2003], анализируют эту проблему с использованием эпидемиологического, патогенетического или психологического подходов. Так, установлено, что распространенность депрессий у больных сахарным диабетом составляет в среднем 26,3%. Показано наличие общих патогенетических факторов, связывающих депрессивные состояния с сахарным диабетом: гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [Ettigi P. с соавт., 1977; Cameron O. с соавт., 1984; Hudson J. с соавт., Young E. с соавт., 1991], гипоксия тканей [Сидоров П. И. с соавт., 1998; Лейнгер М. А. 1985], генетические аберрации [Todd J. с соавт., 1992; Faas S.с соавт., 1994; Mcinnis M. с соавт., 1997; Wright J. с соавт., 1978; Kelsoe J. с соавт., 1989; Spielman R. с соавт., 1993] и аутоиммунные процессы [Musselman D. с соавт., 2003]. Предпринимаются попытки рассмотреть депрессивные состояния у больных сахарным диабетом в качестве психологических реакций, возникновение которых обусловлено социальными последствиями заболевания [Miyaoka Y. с соавт., 1997].

Однако проблема клинического изучения депрессий у больных сахарным диабетом далека от своего разрешения. Во многих исследованиях квалификация аффективных расстройств ограничивается терминами «депрессия» или «симптомы депрессии» [Black S. с соавт., 2003; Park H. с соавт., 2004; Palinkas L. с соавт., 2004; Lin E. с соавт., 2004; McKellar J. с соавт. 2004; Seftel A. с соавт., 2004]. Практически не изучена нозологическая принадлежность депрессий.

Лечение депрессивных состояний у больных сахарным диабетом также остается одним из малоисследованных аспектов проблемы оказания помощи рассматриваемому контингенту пациентов. В немногочисленных публикациях встречаются указания на монотерапию некоторыми антидепрессантами (тимоаналептиками). Однако, эффективность такого лечения, осуществляемого без учета клинических особенностей аффективной и эндокринной патологии, остается предметом дискуссии [Lustman P. с соавт., 1997; Goodnick P. с соавт., 1997; Lustman P. с соавт., 2000].

Соответственно представлялось актуальным провести исследование, направленное на изучение психопатологической структуры аффективных расстройств, уточнение их нозологии, психосоматических соотношений с проявлениями эндокринного заболевания, а также анализ эффективности, переносимости и безопасности психофармакотерапии депрессивных состояний у больных сахарным диабетом.

Целью исследования является клиническая оценка депрессивных состояний у больных сахарным диабетом с учетом психопатологической структуры аффективной патологии и ее нозологической принадлежности.

В задачи работы входит:

•          уточнение психопатологических особенностей депрессий;

•          изучение психосоматических соотношений между клинически неоднородными депрессиями и проявлениями сахарного диабета;

•          разработка рекомендаций по оптимизации лечебного процесса и психофармакотерапии депрессий у больных сахарным диабетом.

Впервые установлена нозологическая гетерогенность депрессий у больных сахарным диабетом. С наибольшей частотой у рассматриваемого контингента пациентов выявляются нозогенные (протекающие по типу тревожно-ипохондрических депрессивных состояний), дистимические (по типу соматизированных депрессивных состояний с явлениями амплификации соматочувственных влечений и пищевого крейвинга), эндогенные (в пределах циклотимии, биполярного аффективного и шизотипического расстройства с симптомами депрессивной девитализации, отчуждением соматочувственных влечений, патологическим аффектом типа Unlust) и соматогенные (по типу депрессии истощения) депрессии. Установлено преобладание расстройств депрессивного спектра (нозогенных депрессий и дистимий) над аффективными (депрессивными) состояниями (эндогенными, соматогенными и психогенными депрессиями). Показано, что нозогенные и соматогенные депрессии, с одной стороны, и сахарный диабет, другой, обнаруживают патогенетическую коморбидность. Нозогенные депрессии формируются под влиянием психогенных факторов (психотравмирующий смысл диагноза, симптомы дебюта сахарного диабета), а соматогенные на фоне тяжелого течения эндокринной патологии, отличающегося высокой частотой острых и хронических осложнений заболевания (диабетического кетоацидоза, диабетические комы, проявления диабетической ретинопатии и нефропатии). Эндогенные депрессии, дистимии, с одной стороны и сахарный диабет 1 и 2 типов, с другой, обнаруживают временную коморбидность, обусловленные совпадением «пиков» заболеваемости психических и соматических расстройств. С учетом нозологической неоднородности депрессий и психосоматических соотношений, складывающихся между депрессивными состояниями и особенностями течения эндокринного заболевания, уточнены подходы к назначению психофармакотерапии.

В диссертации решена задача нозологически дифференцированной диагностики депрессий у больных сахарным диабетом. Этот результат исследования будет способствовать улучшению распознавания аффективных (депрессивных) расстройств, уточнению их прогноза и определению объема необходимого психофармакотерапевтического вмешательства. Разработана оригинальная методика психофармакотерапии депрессий у больных сахарным диабетом с учетом нозологической и клинической неоднородности психопатологических расстройств, особенностей течения эндокринного заболевания, переносимости, эффективности, безопасности психотропных средств, а также их совместимости с соматотропными препаратами. Использование этой методики позволит оптимизировать специализированную психиатрическую помощь и организацию профилактических и реабилитационных мероприятий амбулаторному и стационарному контингенту пациентов эндокринологической клиники. Результаты диссертационного исследования внедрены в практическую деятельность ГУ ЭНЦ РАМН, городской поликлиники № 171 УЗ ЦАО г. Москвы, Клиники кардиологии НИЦ ММА имени И.М. Сеченова.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Конференции молодых ученых, проведенной в НЦПЗ РАМН (май 2001 года), научно-практической конференции в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (март 2003 года).

Диссертация апробирована на заседании межотделенческой научной конференции НЦПЗ РАМН 6 февраля 2007 года.

Основные результаты исследования отражены в 7 научных публикациях. Список работ приводится в конце автореферата.

Диссертация изложена на    страницах машинописного текста (основной текст    , указатель литературы   , приложения   ) и состоит из оглавления, введения, 5–ти глав (обзор литературы; характеристика материалов и методов исследования; типология депрессивных состояний у больных сахарным диабетом; общие симптомы депрессии и сахарного диабета; лечение депрессий у больных сахарным диабетом), заключения, выводов и 2 приложений. Библиографический указатель содержит 250 наименований (из них отечественных 35, иностранных 215). Приведено 12 таблиц, 5 диаграмм, 2 графика и 4 клинических наблюдения.

Работа выполнена в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (рук. – академик РАМН А. Б. Смулевич) ГУ Научного Центра Психического Здоровья РАМН (дир. – академик РАМН А. С. Тиганов). Отбор наблюдений проводился среди больных, последовательно обращавшихся за медицинской помощью в период с ноября 2001 по декабрь 2003 года в ГУ Эндокринологический научный центр РАМН (дир. – академик РАМН и РАН И. И. Дедов).

Обследовались больные в возрасте 18 – 65 лет, с психопатологически завершенными депрессивными состояниями, верифицированным в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (1999) сахарным диабетом 1 и 2 типов, находящиеся на амбулаторном или стационарном лечении. Исключались больные с тяжелыми сопутствующими соматическими заболеваниями, препятствующими обследованию (кроме патогенетически связанных с сахарным диабетом ишемической болезни сердца – ИБС и артериальной гипертензии –АГ).

Диагностика аффективных расстройств осуществлялась с помощью критериев МКБ–10. Для уточнения нозологии и синдромальной характеристики депрессии у больных сахарным диабетом использовалась клиническая классификация депрессивных состояний, разработанная в отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств НЦПЗ РАМН (рук. – академик РАМН А. Б. Смулевич).

Сахарный диабет верифицировался в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (1999) на СД 1 и 2 типов (устанавливался эндокринологами). В соматическом обследовании принимали участие сотрудники ЭНЦ РАМН: эндокринологи (доктора мед. наук Г.Р. Галстян, Е. В. Суркова, к.м.н. О. Г. Мельникова), кардиологи, офтальмологи. При анализе соматического состояния наряду с типом сахарного диабета, учитывалась его продолжительность, диагностировались ИБС и АГ. Оценивались результаты лабораторного (определение уровней основных метаболических показателей углеводного обмена) и инструментального (оценка вибрационной, тактильной и температурной чувствительности стоп, ЭКГ, по показаниям сухожильные рефлексы и скорость проведения возбуждения по нерву – электронейромиография) методов исследования. Определялся индекс массы тела – ИМТ.

Задачи исследования последовательно решались в два этапа. На первом из них осуществлено мультидисциплинарное (с участием эндокринологов, неврологов, кардиологов, офтальмологов) обследование больных сахарным диабетом. Процедура обследования включала анализ психического состояния, субъективных и объективных анамнестических сведений, медицинской документации (истории болезни, выписки из историй болезни, амбулаторные карты).

При уточнении нозологии аффективных (депрессивных) расстройств учитывали психосоматические соотношения, складывающиеся между депрессивными состояниями и проявлениями сахарного диабета. Валидность таких соотношений верифицировалась статистическими методами анализа (пакет программ Statistica V. 5.5 для Windows 2003). В частности, с помощью критерия Хи-квадрат и ANOVA Краскела-Уоллеса изучали достоверность различий в распределении различных особенностей течения эндокринного заболевания у больных с различными типами депрессий (различия в распределении считались достоверными при p<0,05).

Психосоматические соотношения, складывающиеся между депрессиями и сахарным диабетом, анализировались также на уровне общих для аффективной и соматической патологии симптомов. При этом у каждого больного с общими симптомами сопоставлялись клинические особенности депрессивных состояний и сахарного диабета. В дальнейшем оценивалась вероятность сопряженности общих симптомов с аффективной, либо эндокринной патологией.

На втором этапе исследования разрабатывалась методика психофармакотерапии депрессивных состояний, изучались способы оптимизации лечебного процесса. Осуществлялся подбор психотропных препаратов с учетом клинической неоднородности депрессивных состояний и особенностей течения сахарного диабета. Валидность предложенной методики психофармакотерапии оценивалась в ходе специального исследования. Оценивалась эффективность и безопасность 8 недельной терапии. На момент окончания лечения регистрировалась степень улучшения депрессивного состояния по шкале общего клинического впечатления CGI [Guy W., 1987]. В дальнейшем вычисляли долю респондеров – больных с очень значительным и значительным улучшением состояния по этой шкале. Учитывалась клиническая составляющая редукции депрессивных расстройств.

Для оценки безопасности и переносимости проводимой терапии регистрировались как известные побочные эффекты антидепрессантов по шкале UKU, так и любые отклонения от ожидаемых результатов соматотропной терапии.

Кроме того, учитывались любые отклонения от ожидаемых результатов инсулинотерапии и лечения пероральными сахароснижающими препаратами. Совместно с эндокринологами обсуждалось возможность влияния психотропных препаратов на течение сахарного диабета.

Выборку исследования составили 97 больных сахарным диабетом (74 женщины, 23 мужчины, средний возраст – 52,0 ± 23,3 года). Среди изученных оказалось довольно много лиц с высшим (54 наблюдения – 55,7%) и средним специальным образованием (25 наблюдений – 25,7%). Инвалидность по соматическому заболеванию имели 21 пациент (21,6%). Из них у 2 (2,1%) установлена первая группа, у 14 (14,4%) – вторая, и у 5 (5,1%) – третья. Еще 28 (28,8%) пациентов получали пенсию. Тем не менее, трудовой деятельностью занимались 86 (88,6%) больных. Большинство из 28 пенсионеров – 28,8%, и 20 – 20,6% инвалидов II–III групп работали. Из них 57 (66,3%) занимались преимущественно умственным трудом, 29 (33,7%) – физическим. В изученной выборке преобладают пациенты, имеющие семью. Так, женатых (замужних) оказалось 57 (58,7%) больных.

Установлено, что длительность сахарного диабета у больных составляет 13 ± 5,4 года, уровень HbA1c – 8,8 ± 3,6%. У 52 пациентов диагностирован СД 2 типа, дебютировавший на 4-ом десятилетии жизни. У 45 больных верифицирован СД 1 типа (дебютировавший в 40 наблюдениях в детском или подростковом возрасте и у 5 – в среднем). Показатель индекса массы тела у пациентов с СД 1 типа был близок к норме (ИМТ – 24,5 ± 2,92). У больных СД 2 типа вес был избыточным или соответствовал ожирению (ИМТ – 29,84 ± 4,48).

По данным соматического обследования выявлены следующие особенности течения эндокринной патологии и ее осложнений. Так, клинически значимые стадии (2-3, препролиферативная и пролиферативная) диабетической ретинопатии отмечены у 16 пациентов (16,5%). При этом в 5 (5,1%) случаях имелись показания к проведению лазерной фотокоагуляции. Диабетическая нефропатия на стадии протеинурии отмечена у 13 пациентов (13,4%). У 26 (26,8%) больных выявлены клинические признаки дистальной полинейропатии. При этом язвенные дефекты стоп в анамнезе и на момент обследования обнаружены в 6 (6,2%) наблюдениях. Признаки ишемической болезни сердца (ИБС) выявлены у 12 (12,4%) больных. Постинфарктный кардиосклероз диагностирован у 6 (6,2%) пациентов. Признаки артериальной гипертензии были отмечены у 20 (20,6%) больных. В анамнезе у 7 (7,2%) пациентов выявлялись диабетические комы, 5 (5,1%) – эпизоды диабетического кетоацидоза, 3 (3,1%) – тяжелые гипогликемии.

В ходе клинического исследования у 53,6% больных выявлены расстройства депрессивного спектра: нозогенные депрессии (27 наблюдений – 27,8%) и дистимии (25 наблюдений – 25,8%). В 46,4% случаев диагностированы аффективные (депрессивные) расстройства. В 24,7% наблюдений (24 пациента) выявлены эндогенные (из них 16 наблюдений –16,5% в пределах циклотимии, 3 - 3,1% биполярного аффективного расстройства и 5 – 5,1% – шизотипического расстройства), в 15,5% (15 больных) соматогенные и небольшом числе случаев психогенные (6,2% – 6 пациентов) – депрессивные состояния (последняя группа больных исключена из дальнейшего анализа).

Нозогенные депрессии (19 женщин, 8 мужчин; средний возраст – 46 ± 2,6 лет) наряду с проявлениями нерезко выраженной гипотимии (подавленность, безнадежность) обнаруживают симптомы, квалифицируемые в пределах тревожно-ипохондрических депрессивных состояний: постоянное волнение, беспокойство, чувство внутреннего напряжения [Смулевич А. Б., 1987]. Среди ипохондрических фобий выявляется страх слепоты (амблиопиофобия), развития гангрены, потери конечности (ампутациофобия), а также кардио-, инсультофобии. У больных, получающих инсулинотерапию отмечаются страхи уколов (белонофобия), повреждения кожи, нанесения себе косметических дефектов кожных покровов в виде длительно существующих петехий, гиперемии, отеков, рубцов (амихофобия). Свойственные рассматриваемому методу лечения кратковременные легкие эпизоды гипогликемии, сопровождаются страхами головокружения (вертигофобия), потери сознания, утраты контроля над своими поступками (эргазиофобия).

Данные проведенного эндокринологического обследования подтверждают выявленную зависимость между манифестацией нозогенных депрессий и психотравмирующим влиянием диагноза сахарного диабета, его осложнений (Таблица 1). Так, нозогенные депрессивные состояния, встречаются почти с равной частотой при первом (14 наблюдений – 51,8%) и втором (13 наблюдений – 48,2%) типах эндокринного заболевания, которое зачастую диагностировано не более года назад (позднее начало СД 1 типа – 5 наблюдений – 18,5%, впервые выявленный СД 2 типа – 9 случаев – 33,3%) и отличается сравнительной легкостью клинических проявлений (нарушение психосоматического параллелизма). Так, выявляемые хронические осложнения сахарного диабета находились на т.н. доклинических стадиях и диагностированы недавно в ходе лабораторно-инструментального обследования. У большинства больных (18 наблюдений – 66,7%) отмечена компенсация углеводного обмена или ее становление (в т.ч. и на фоне инсулинотерапии).

Анализ преморбидных характерологических черт свидетельствует о наличии у больных особой конституциональной предрасположенности [Дробижев М. Ю., 2000; Смулевич А. Б., 2003]. Так, у большинства пациентов выявлены истерическое (12 наблюдений – 44,4%) и тревожное (10 наблюдений – 37,0%) расстройства личности, протекающие с явлениями реактивной лабильности (кратковременные нозогенные реакции, манифестирующие в связи с предшествующей сахарному диабету соматической патологией).

Достаточно быстрая (за 1-2 месяца) обратная динамика нозогенных депрессий ассоциируется с влиянием, как психофармакотерапии, так и предоставленной объективной информации о возможности благоприятного течения сахарного диабета, безопасности применяющихся методов лечения.

Дистимии (19 женщин, 6 мужчин; средний возраст – 54 ± 4,2 года) отличает минимальная выраженность гипотимии (преобладание угнетенного настроения с пониженной самооценкой, пессимизмом), которая тесно связана с соматовегетативными и соматизированными расстройствами (внутренняя дрожь, учащенное сердцебиение, потливость, частые позывы на мочеиспускание, полиморфные по своим проявлениям и локализации алгии – соматизированная или катестетическая дистимия по Колюцкой Е. В., 1993). Причем указанные расстройства ассоциируются больными не только с пониженным угнетенным настроением, но и с эндокринной патологией.

Наряду с указанными соматовегетативными и соматизированными расстройствами в клинической картине дистимии выявляются т.н. «реверсивные» (от англ. reversed – обратные) соматовегетативные симптомы [Benazzi F. с соавт., 2002; Quitkin F. с соавт., 2002], рассматривающиеся в пределах «амплификации соматочувственных влечений» [по Смулевичу А. Б., 2004], а также пищевого крейвинга (от англ. food craving – неудержимое стремление, тяга к пище) [Hopkinson G., 1981; Wurtman R. с соавт., 1995]. Характерна повышенная сонливость, особенно, выраженная в дневные часы, неустойчивый аппетит со склонностью к гиперфагии, влечением к богатой углеводами пище, быстрым возобновлением чувства голода. Отмечается прибавка массы тела (более 5% от исходного веса).

Несмотря на то, что содержание переживаний дистимии обнаруживает рассмотренную выше связь с актуальной эндокринной патологией, динамика дистимий связана не столько с проявлениями сахарного диабета, сколько с коморбидными расстройствами личности. У большинства больных (14 наблюдений – 56,0%) такого рода депрессивные состояния возникают еще до манифестации эндокринного заболевания (Таблица 1). Из всех клинических характеристик эндокринного заболевания связь с рассматриваемыми депрессиями обнаруживает 2-й тип сахарного диабета. Выявляемые в отдельных наблюдениях хронические (включая макрососудистые) осложнения сахарного диабета не отличаются тяжестью течения.

В то же время динамика депрессии соответствует закономерностям течения дистимии. В подавляющем большинстве наблюдений (18 больных – 72,0%) психопатологические проявления депрессивного состояния, манифестируя вслед за развитием фрустрирующей ситуации (повторные и/или затяжные семейные и служебные конфликты), быстро теряют с ней связь. При этом отмечается постепенное изменение содержания депрессии, распространяющегося (в отличие от психогений и нозогений) практически на всю жизнедеятельность. Так, сахарный диабет (если это заболевание вообще вовлекается в содержание переживаний депрессии), зачастую рассматривается лишь как одно и далеко не самое главное звено в длинной цепи неблагоприятных событий, связанных с ухудшением настроения. На первом плане пессимистическая трактовка широкого круга, как правило, индифферентных жизненных ситуаций, недовольство сложившейся судьбой, негативное отношение к окружающему.

Одновременно наблюдается амальгамирование дистимических и личностных расстройств (преобладают лица с аффективной психопатией 13 наблюдений – 52,0%, и дистимической акцентуацией [Смулевич А. Б., 2003] – 7 наблюдений – 28,0%). При этом на первый план выступают стойкие, сохраняющиеся на протяжении длительного времени (средняя продолжительность дистимий у изученных больных приближается к 4 годам), ангедония, склонность к хандре. Характерен описываемый в пределах характерологического спектра психопатологических состояний «комплекс неудачника» — навязчивые воспоминания о пережитых «неприятностях», представления о своей неуспешности, обреченности на страдания [Смулевич А. Б., 2003].

В структуре эндогенных депрессий (18 женщин, 6 мужчин; средний возраст – 34 ± 2,2 года) на первый план в большинстве наблюдений наряду с проявлениями тоски, адинамии с дефицитом побуждений, утратой жизненного тонуса, безразличием (витальные депрессии у больных с циклотимией и биполярным аффективным расстройством) или мрачного настроения с оттенком раздражения, безрадостностью, постоянным недовольством, дисфорией (патологический аффект типа Unlust у пациентов с шизотипическим расстройством) выступают симптомы депрессивной девитализации с отчуждением соматочувственных влечений – сна, аппетита, либидо [Смулевич А. Б., 2003]. Снижение аппетита сопровождается не только значительным уменьшением количества принимаемой пищи и массы тела, но и исчезновением чувства голода, диспепсическими явлениями (тошнота, горечь во рту, ощущение дискомфорта в абдоминальной области, запоры). Характерны также инсомния, проявляющаяся внезапной утратой потребности во сне, его прерывистостью и сопровождающаяся ранними пробуждениями. Причем, так же как и в уже рассмотренных выше наблюдениях с дистимией, описанные проявления зачастую рассматриваются больными как симптомы сахарного диабета.

Хотя содержание переживаний рассматриваемых депрессий и отражает наличие у больного актуальной эндокринной патологии, их динамика определяется эндогенными механизмами и не обнаруживает взаимосвязи с течением сахарного диабета. Так, в части случаев (6 наблюдений – 25,0%) рассматриваемые депрессивные состояния предшествуют манифестации сахарного диабета (Таблица 1).

Таблица 1. Депрессивные состояния у больных сахарным диабетом с учетом клинических характеристик соматического заболевания

* - в скобках указаны границы верхнего и нижнего квартилей распределения

**- в анамнезе, в скобках указаны границы верхнего и нижнего квартилей

 

Хотя в остальных наблюдениях нельзя ретроспективно исключить возможность соматогенной провокации дебюта аффективного расстройства, тем не менее, на момент проведения исследования ассоциации эндогенных депрессий с эндокринным заболеванием исчерпываются преобладанием среди изученных больных 1 типа сахарного диабета.

Данные исследования свидетельствуют о том, что эндогенные депрессии манифестируют у больных с патогномоничными для этих состояний аффективными, ананкастными и шизоидными преморбидными чертами (15 –62,5%, 4 – 16,7%, 5 – 20,8% наблюдений, соответственно) [Снежневский А. В., 1983]. Динамика аффективных расстройств в рассматриваемых случаях определяется либо чередованием аутохтонных депрессий и гипоманий (биполярное течение 14 – 58,3% наблюдений, в среднем 2,1±2,4 эпизода депрессии и 2,3±2,1 –гипо­мании на одного пациента), либо ремиттирующими депрессивными эпизодами (монополярное течение 8 – 33,3% наблюдений, 4,6±2,3 эпизода депрессии). Причем у большинства больных (11 – 78,6% наблюдений) с биполярным течением депрессивные эпизоды разделяются многолетними ремиссиями. Гораздо реже (3 наблюдения – 21,4%) отмечается последовательная (без светлых промежутков) смена полярных фаз («сдвоенные фазы»), течение по типу continua в рамках биполярного аффективного расстройства.

Что касается депрессий в структуре шизотипического расстройства, то в их клинической картине с самого начала выявляются грубые психопатоподобные проявления. По мере нарастания подавленности больные становятся более конфликтными, неуживчивыми, нарочито противоречат во всем. Наряду с отчуждением высших эмоций с мучительным притуплением привязанностей к близким людям, ощущением безучастности ко всему, что было дорого, и отстраненностью от окружающего, выявляется переоценка собственной жизни, которая приобретает характер поиска нового смысла жизни (экзистенциальные депрессии) [Дробижев М. Ю., 1991]. В дальнейшем, по миновании депрессии, отмечается формирование дефекта по типу деформации структуры личности, сопровождающийся образованием стойких «ложных жизненных воззрений» [Снежневский А. В., 1983], связанных с нарушением понятийного мышления, парадоксальностью суждений, что клинически проявляется эксцентричными поступками, чудаковатостью, коренным изменением образа жизни.

Соматогенные аффективные расстройства (11 женщин, 4 мужчин; средний возраст 55 ± 2,4 лет) характеризуются сниженным настроением по типу депрессии истощения с явлениями физического бессилия, слабостью, вялостью, утратой энергии, «жизненных сил». Чувство усталости возникает при самых незначительных нагрузках и фактически никак не связано с ними. Отмечаются также признаки эмоциональной неустойчивости, с явлениями раздражительной слабости и астенической гиперестезии. Характерны повышенная слезливость, обостренная чувствительность к сенсорным стимулам с непереносимостью звуков, света и т.д. Указанные симптомы сопровождаются ощущением «изношенности», «собственной немощности», которые связанны с длительным и тяжелым течением сахарного диабета.

Манифестация соматогенных депрессий связана не столько с ситуационными, конституциональными факторами (дебютируют вне связи с психотравмирующими ситуациями, у лиц с различными расстройствами личности: шизоидные, аффективные, истерические 6 – 40,0%, 5 – 33,3% и 4 – 26,7% наблюдений, соответственно), сколько с указанными особенностями эндокринной патологии. Так, рассматриваемые депрессивные состояния, встречаясь с равной частотой, как при первом, так и втором типе сахарного диабета (7 – 46,7% и 8 – 53,3% наблюдений, соответственно), отмечаются у больных с весьма продолжительным (более 10 лет) анамнезом эндокринной патологии, отличающейся высокой частотой острых и хронических осложнений заболевания (явление психосоматического параллелизма) (Таблица 1). Так, у всех больных на момент обследования выявлена декомпенсация углеводного обмена. В анамнезе у 7 (46,7%) больных выявлялись диабетические комы, 5 (33,3%) – эпизоды диабетического кетоацидоза. Признаки макрососудистых осложнений обнаружены у 6 (40,0%) пациентов. Причем такие осложнения сами по себе отличаются тяжестью течения. Так, 6 (40,0%) больных перенесли инфаркт миокарда. В 11 (73,3%) наблюдениях отмечены выраженные признаки артериальной гипертензии. У 5 (33,3%) пациентов выявлены клинически значимые проявления диабетической ретинопатии (препролиферативная и пролиферативная стадии), у 6 (40,0%) больных – диабетической нефропатии (на стадии протеинурии).

Явления психосоматического параллелизма отмечаются и в динамике соматогенных депрессий [Смулевич А. Б., 1987]. Так, редукция этих депрессивных состояний (средняя длительность которых на момент обследования составляет 5-6 месяцев) тесным образом сопряжена с уменьшением выраженности симптомов сахарного диабета и его осложнений, достижением компенсации углеводного обмена.

Представленные данные свидетельствуют о правомерности нозологического подхода к диагностике аффективных расстройств у больных сахарным диабетом. Эти данные вполне совпадают с существующим мнением о возможности полноценной (не только синдромальной) клинической диагностики депрессий у больных сахарным диабетом [Wilkinson G. с соавт., 1988].

Результаты работы позволяют рассмотреть психосоматические соотношения, складывающиеся между наиболее распространенными нозологически неоднородными депрессивными состояниями (нозогенные, эндогенные, соматогенные депрессии и дистимии) и особенностями сахарного диабета. В аспекте такого анализа нозогенные и соматогенные депрессии, с одной стороны, и сахарный диабет, с другой, могут рассматриваться в качестве патогенетически коморбидных состояний. Причем в первом случае (нозогенные депрессии) роль патогенного фактора наряду с первыми проявлениями заболевания играет психотравмирующий смысл диагноза одного из наиболее дезадаптирующих соматических страданий. Во втором – патогенез соматогенных депрессий определяют связанные с длительным и тяжелым течением сахарного диабета процессы, оказывающие прямое неблагоприятное воздействие на ЦНС (диабетический кетоацидоз, диабетические комы, проявления диабетической нефропатии).

Психосоматические соотношения, складывающиеся между дистимиями и эндогенными депрессиями, с одной стороны, и сахарным диабетом, с другой, не столь однозначны. В ходе проведенного исследования выявлена лишь взаимосвязь этих депрессивных состояний с типом сахарного диабета.

Эти результаты исследования могут быть поняты с учетом принадлежности больных сахарным диабетом к двум разным возрастным категориям (средний возраст больных СД 1 типа – 32,4±6,8 лет, а СД 2 типа – и 57,1±8,6 лет). Это обстоятельство позволяет сформулировать предположение о том, что рассмотренные соотношения могут носить характер временной коморбидности, обусловленной возрастным распределением заболеваемости эндогенными депрессиями [Eaton W. с соавт., 1989] и дистимией [Колюцкая Е. В., 1993; Akiskal H., 2000]. Так, большинство больных сахарного диабета 1 типа на период наблюдения находились на 2 – 3 десятилетие жизни. Вместе с тем, в ряде эпидемиологических исследований показано, что именно на этот возраст приходится пик заболевания эндогенными депрессиями [Eaton W. с соавт., 1989]. Обследованные больные сахарным диабетом 2 типа были гораздо старше пациентов с 1 типом эндокринного заболевания. Причем большинство из них включались в исследование в зрелом, и даже старческом возрасте, когда по данным ряда авторов наблюдается второй пик заболеваемости дистимией [Колюцкая Е. В., 1993; Akiskal H., 2000].

Психосоматические соотношения прослеживаются и на уровне отдельных симптомов – общих для аффективной (депрессивной) патологии и сахарного диабета. Среди них следует, прежде всего, упомянуть соматизированные и вегетативные расстройства (алгии с преимущественной локализацией в нижних конечностях, ощущение дискомфорта в абдоминальной области, запоры, астения, сухость полости рта, учащенное и обильное мочеиспускание, повышение или снижение аппетита, увеличение или уменьшение массы тела), наблюдающиеся как в структуре дистимий, эндогенных и соматогенных депрессий, так и в ряду проявлений сахарного диабета: дистальной формы диабетической полинейропатии, автономной формы диабетической полинейропатии – энтеропатии, макрососудистых осложнений, декомпенсации углеводного обмена [Дедов И. И. с соавт., 2003; Vinik A. с соавт., 1992].

Сопоставление клинической картины нозологически разнородных депрессий и сахарного диабета позволяет дифференцировать пациентов с описанными общими симптомами на две группы. Первую из них составляют больные (27 наблюдений – 55,1%) с общими симптомами, формирующимися в условиях «совпадения» (конкордантности) аффективной и соматической патологии, для которой в равной мере свойственны рассматриваемые нарушения. Так, у больных с дистимиями алгии, учащенное и обильное мочеиспускание, сухость полости рта отмечаются при наличии у них проявлений сахарного диабета (болевая форма дистальной диабетической полинейропатии, декомпенсация углеводного обмена), сопряженных с указанными симптомами. Кроме того, у этих пациентов с дистимическими депрессиями повышение аппетита, рост массы тела отмечаются у пациентов с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена или ее улучшением. У больных с эндогенными депрессиями снижение аппетита, уменьшение массы тела, запоры обнаруживаются при проявлениях сахарного диабета (декомпенсация углеводного обмена, автономная форма диабетической полинейропатии – энтеропатия), которые также сопряжены с указанными симптомами. Слабость, вялость выявляются у больных с соматогенными депрессиями. В то же время у этих пациентов имеют место тяжелое течение сахарного диабета с макрососудистыми осложнениями, выраженной декомпенсацией углеводного обмена.

Вторую группу составляют пациенты (22 наблюдений – 44,9%), у которых симптомы депрессии «не совпадают» с проявлениями сахарного диабета, которым свойственны общие симптомы. Так, у больных с дистимиями алгии, учащенное и обильное мочеиспускание, сухость полости рта обнаруживаются у пациентов с сохранными функциями периферических нервов и удовлетворительной компенсацией углеводного обмена или даже ее улучшением, что противоречит закономерностям клинических проявлений диабета. Кроме того, у этих больных с дистимическими депрессиями повышение аппетита и рост массы тела имеют место при декомпенсации углеводного обмена. У пациентов с эндогенными аффективными расстройствами такие симптомы как снижение аппетита, потеря массы тела, запоры обнаруживаются при отсутствии признаков автономной формы диабетической полинейропатии (энтеропатии) и декомпенсации углеводного обмена.

Анализ частоты рассмотренных соотношений позволяет прийти к заключению, что один ряд общих симптомов (астения, алгии с преимущественной локализацией в нижних конечностях, учащенное и обильное мочеиспускание, сухость полости рта, повышение аппетита, увеличение массы тела) чаще формируются при соучастии аффективной и эндокринной патологии. Соответственно они могут рассматриваться в качестве психосоматических феноменов. Напротив, снижение аппетита, уменьшение массы тела, ощущение дискомфорта в абдоминальной области, запоры, часто обнаруживающиеся в структуре депрессии, являются по существу ее соматовегетативными проявлениями.

 

При разработке тактики лечения аффективных (депрессивных) расстройств у больных сахарным диабетом принимается во внимание клиническая характеристика депрессий и психосоматические соотношения между аффективной и эндокринной патологией. Так, учитывали, что нозогенные депрессии (отличающиеся непродолжительностью, нерезко выраженными проявлениями гипотимии и тревожно-ипохондрическими расстройствами) в большинстве случаев манифестируют на фоне сахарного диабета, отличающегося относительно легким течением (компенсация углеводного обмена, отсутствие макрососудистых и иных осложнений). Дистимии (обычно не выходящие за рамки среднетяжелых депрессий, психопатологические проявления которых включают алгопатические и соматовегетативные расстройства с «амплификацией соматочувственных влечений» [по Смулевичу А. Б., 2004] и явлениями пищевого крейвинга) ассоциируются с сахарным диабетом 2 типа, сопряженным с избыточным весом. Эндогенные (витальные или протекающие у больных с шизотипическим расстройством с патологическим аффектом типа Unlust) депрессии наблюдаются чаще у пациентов с нормальными показателями веса и сахарным диабетом 1 типа. Наконец, соматогенные депрессии (со сниженным настроением по типу депрессии истощения, признаками эмоциональной неустойчивости, явлениями раздражительной слабости и астенической гиперестезии), как правило, возникают на фоне тяжелого, зачастую осложненного течения сахарного диабета (диабетические комы, эпизоды диабетического кетоацидоза, выраженная декомпенсация углеводного обмена, макрососудистые осложнения).

Указанные соотношения с учетом имеющихся в литературе данных об эффективности и безопасности психотропных препаратов [Goodnick P. с соавт., 2001] с учетом их воздействия на вес тела, показатели углеводного обмена, сердечно-сосудистую систему, позволяют сформулировать рекомендации, касающиеся терапии рассматриваемых психических расстройств.

При нозогенных депрессиях с учетом преобладания у пациентов сравнительно легкого течения сахарного диабета возможно назначение практически любых психотропных препаратов. Не являются исключением и наиболее предпочтительные при таких психопатологических расстройствах современные антидепрессанты, обладающие элективным седативным и/или противотревожным эффектом (тианептин, дулоксетин, пароксетин, флувоксамин, миансерин, миртазапин) [Смулевич А. Б., 2003] и благоприятным профилем переносимости и безопасности. Эти антидепрессанты могут назначаться как в виде монотерапии, так и в сочетании с транквилизаторами (клоназепам, лоразепам, альпразолам) [Смулевич А. Б. и соавт., 2005].

При дистимиях показаны антидепрессанты, обладающие эффективностью при лечении соматизированных депрессивных состояний и/или элективным стимулирующим действием (тианептин, дулоксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, пароксетин, венлафаксин, милнаципран) [Смулевич А. Б., 2003]. Вместе с тем эти препараты (что особенно важно с учетом выявленных психосоматических соотношений) практически не воздействуют на аппетит, или даже способствуют его снижению, а также не влияют на уровень гликемии.

При эндогенных депрессиях препаратами выбора являются антидепрессанты, обладающие наиболее выраженным общим тимоаналептическим действием - имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и мапротилин [Смулевич А. Б., 2003]. Эти препараты при аффективной (депрессивной) патологии у больных шизотипическим расстройством следует комбинировать с нейролептиками общего антипсихотического действия (трифлуоперазин, кветиапин, амисульприд) [Смулевич А. Б. и соавт., 2005]. Хотя указанные психотропные средства могут в ряде случаев способствовать повышению аппетита (а, следовательно, росту массы тела) в рассматриваемой ситуации (с учетом сложившихся психосоматических соотношений) это ограничение является значимым лишь у части больных с выраженной декомпенсацией углеводного обмена.

Установлено, что тяжесть соматического состояния даже в случае соматогенных депрессий не может рассматриваться в качестве препятствия для проведения психофармакотерапии. В этой ситуации показаны антидепрессанты, обладающие мягким стимулирующим или рединамизирующим действием (тианептин и пирлиндол) [Смулевич А. Б., 2003]. Однако эти же препараты отличают высокие показатели переносимости и безопасности (отсутствие неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, углеводный обмен, массу тела).

Эффективность и безопасность указанных рекомендаций подтверждена результатами психофармакотерапии депрессий у обследованных больных, и подвергались экспериментальной проверке в ходе специального исследования, обобщившего результаты психофармакотерапии (амитриптилин принимали – 9 больных, имипрамин – 8, кломипрамин – 8, дулоксетин – 4, венлафаксин – 3, мапро­тилин – 4, миансерин – 2, флуоксетин – 11, пароксетин – 10, циталопрам – 2, эс­циталопрам – 7, флувоксамин – 6, сертралин –5, миртазапин – 3, пирлиндол – 9, тианептин – 6, альпразолам – 12, клоназепам – 7, лоразепам – 7, трифлуоперазин – 2, квеатипин – 1, амисульприд – 2) способствовала улучшению состояния у 86 (88,6%) пациентов. Доля респондеров составляет 76%.

Проведенная психофармакотерапия не сопровождается выраженными побочными явлениями. Последние выявлены лишь у 15 (15,5%) пациентов. Чаще всего отмечалась сухость полости рта (7 случаев, из которых три наблюдения на фоне амитриптилина, и по два при приеме имипрамина и кломипрамина). Реже встречалась сонливость в течение дня (5 случаев, 2 из которых при приеме тианептина, и по одному на фоне лечения амитриптилином, кломипрамином, эсциталопрамом), тошнота (2 случая, один из них на фоне приема - пароксетина, другой - флувоксамина) и дизурия (затруднение при мочеиспускании – одно наблюдение при приеме кломипрамина).

Все побочные эффекты не носят серьезного характера. В большинстве случаев они возникают в начале терапии. В дальнейшем (в течение первых 2 недель лечения) побочные эффекты полностью исчезают или настолько редуцируются, что коррекция дозировок, как правило, не требуется (лишь при явлениях дизурии у одного больного потребовалось снизить дозы ТЦА).

Не было зарегистрировано значимых отклонений от ожидаемых результатов противодиабетической терапии. Не установлено нежелательного влияния психотропных препаратов на уровень гликемии и массу тела. Представленные данные во многом соответствуют опубликованным сведениям об ограниченности воздействия психофармакотерапии на соматические функции у больных сахарным диабетом [Max M. с соавт., 1987; Wolfe G. с соавт., 2002], отсутствии клинически значимых взаимодействий с противодиабетическими препаратами.

 

1. На основании клинического обследования 97 больных (74 женщины, 23 мужчины, средний возраст – 52,0 ± 23,3 года) сахарным диабетом коморбидным депрессивным состояниям, установлена нозологическая и клиническая гетерогенность имеющихся у них аффективных (депрессивных) расстройств.

1.1 В 53,6% наблюдений выявлены расстройства депрессивного спектра: нозогенные депрессии (протекающие по типу тревожно-ипохондрических депрессивных состояний – 27,8%) и дистимии (по типу соматизированных депрессивных состояний с явлениями амплификации соматочувственных влечений и пищевого крейвинга – 25,8%).

1.2 В 46,4% случаев диагностированы аффективные (депрессивные) расстройства: эндогенные (с симптомами депрессивной девитализации и отчуждением соматочувственных влечений в пределах циклотимии и биполярного аффективного расстройства – 19,6%, а также шизотипического расстройства с патологическим аффектом типа Unlust – 5,1%), соматогенные депрессии (протекающие по типу депрессии истощения – 15,5%), и в небольшом числе наблюдений (6,2%) психогенные депрессивные состояния.

2. Уточнен разный характер коморбидности наиболее распространенных у больных сахарным диабетом депрессивных состояний (нозогенные депрессии, дистимии, эндогенные и соматогенные депрессии).

2.1 Нозогенные и соматогенные депрессии, с одной стороны, и сахарный диабет, с другой, обнаруживают патогенетическую коморбидность. Манифестация этих депрессивных состояний происходит под влиянием (соответственно) психогенных (психотравмирующий смысл диагноза) или соматогенных (свойственные тяжелому сахарному диабету патологические процессы) патогенных факторов.

2.2 Между эндогенными депрессиями и дистимией, с одной стороны, и типом сахарного диабета, с другой, выявлены соотношения по типу временной коморбидности, обусловленные совпадением «пиков» заболеваемости психических и соматических расстройств.

3. Сопоставление клиники аффективных (депрессивных) расстройств и сахарного диабета позволило выделить симптомы, отмечающиеся как в структуре депрессий, так и соматического заболевания (алгии с преимущественной локализацией в нижних конечностях, ощущение дискомфорта в абдоминальной области, запоры, астения, сухость полости рта, учащенное и обильное мочеиспускание, повышение и снижение аппетита, увеличение и уменьшение массы тела).

3.1 Установлено, что эти симптомы могут формироваться по типу психосоматических расстройств (астения, алгии с преимущественной локализацией в нижних конечностях, учащенное и обильное мочеиспускание, сухость полости рта, повышение аппетита, увеличение массы тела) для образования которых, как правило, необходимо соучастие аффективной (соматогенных депрессий и дистимии) и эндокринной патологии (декомпенсация углеводного обмена, дистальная форма диабетической полинейропатии, автономная форма диабетической полинейропатии – энтеропатия, макрососудистые осложнения), либо соматовегетативных проявлений преимущественно эндогенных депрессий (снижение аппетита, уменьшение массы тела, ощущение дискомфорта в абдоминальной области, запоры).

4. Уточнена методика психофармакотерапии наиболее распространенных у больных сахарным диабетом депрессий с учетом их нозологической неоднородности, типологии эндокринного заболевания, психосоматических соотношений, складывающихся между депрессивными состояниями и эндокринным заболеванием.

4.1 при нозогенных депрессиях коморбидных 1 и 2 типу сахарного диабета, протекающего без выраженной декомпенсации углеводного обмена и осложнений заболевания, показаны антидепрессанты с элективным седативным и/или противотревожным эффектом и благоприятным профилем переносимости и безопасности (тианептин, дулоксетин, пароксетин, флувоксамин, миансерин, миртазапин), которые при необходимости сочетаются с транквилизаторами (клоназепам, лоразепам, альпразолам).

4.2 при дистимиях у больных преимущественно 2 типа сахарного диабета, протекающего с различной тяжестью нарушений углеводного обмена, избыточной массой тела или ожирением, рекомендуются антидепрессанты, показанные при соматизированных депрессиях и/или обладающие элективным стимулирующим действием (дулоксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, пароксетин, венлафаксин, милнаципран), которые практически не воздействуют на аппетит, или даже способствуют его снижению, а также не влияют на уровень гликемии.

4.3 при эндогенных депрессиях в рамках аффективного заболевания у больных преимущественно 1 типа сахарного диабета, протекающего с различной тяжестью нарушений углеводного обмена, но с нормальной массой тела показаны антидепрессанты с выраженным общим тимоаналептическим действием (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин и мапротилин), несмотря на то, что они могут способствовать повышению аппетита (а, следовательно, росту массы тела). При необходимости (у больных с шизотипическим расстройством) эти антидепрессанты могут сочетаться с нейролептиками общего антипсихотического действия (трифлуоперазин, кветиапин, амисульприд).

4.4 при соматогенных депрессиях у больных 1 и 2 типа сахарного диабета, протекающего с выраженной декомпенсацией углеводного обмена и осложнениями рекомендуются антидепрессанты с мягким стимулирующим или рединамизирующим действием (тианептин и пирлиндол), отличающиеся высокими показателями переносимости и безопасности (отсутствие неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему, углеводный обмен, массу тела).

5. Установлено, что эффективность указанных рекомендаций психофармакотерапии депрессий, определяемая по доле респондеров, достигает 76%.

6. Своевременная диагностика и терапия депрессий способствуют оптимизации лечебно-реабилитационных мероприятий у больных сахарным диабетом, облегчают профилактику неблагоприятных последствий как медицинского характера (тяжелое течение сахарного диабета с поражением внутренних органов, развитием осложнений), так и социального порядка (снижение качества жизни и адаптационных возможностей пациента).

 

1. Анциферов М.Б., Мельникова О.Г., Дробижев М.Ю., Захарчук Т.А. Сахарный диабет и депрессивные расстройства. // Русский медицинский журнал. 2003 – том 11. – № 27. с. 1480–1483.

2. Дробижев М.Ю., Анциферов М.Б., Суркова Е.В., Захарчук Т.А., Мельникова О.Г., Щеблецов В.В. Отношение к лечению у больных сахарным диабетом. Влияние сопутствующих депрессивных и тревожно-фобических расстройств. // Проблемы эндокринологии. 2002. – № 5. с. 37–39.

3. Дробижев М.Ю., Захарчук Т.А. Некоторые сложные проблемы переносимости и безопасности психофармакотерапии у больных сахарным диабетом (обзор литературы) // Психические расстройства в общемедицинской практике. 2006. – №2. с. 10–14.

4. Захарчук Т.А. Нозология депрессий у больных сахарным диабетом. // «Психиатрия» (научно-практический журнал). – 2005. – №5. с. 32–39.

5. Суркова Е. В., Дробижев М. Ю., Мельникова О. Г., Захарчук Т. А., Дедов И. И. Сахарный диабет и сопутствующие депрессии. // Проблемы эндокринологии, 2003. – №6. с. 11–16.

6. Суркова Е.В., Дробижев М.Ю., Мельникова О.Г., Захарчук Т.А. Психофармакотерапия депрессивных состояний у больных сахарным диабетом (на модели коаксила). // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. 2005. – том 01. – №4. с. 11–17.

7. Дробижев М.Ю., Суркова Е.В., Захарчук Т.А., Мельникова О.Г. Эндокринная патология в психиатрии (ожирение, сахарный диабет, гиперпролактинемия). // М.:Артинфо Паблишинг, 2006. – 84с.