Клинические и энцефалографические проявления синдрома Ретта

Грачев Виталий Викторович

Клинические и энцефалографические проявления синдрома Ретта

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ.

Актуальность темы: Синдром Ретта (СР), впервые описанный более 30 лет назад (Rett A. 1966), во многом остается клинической, генетической и биологической загадкой (Hagberg B. 1995; Naidu S. 1997; Percy A. 1997; Ворсанова С.Г. с соавт., 1999). Несмотря на значительный прогресс достигнутый в изучении его этиологии и картирование гена, предположительно вызывающего это заболевание (Amir R. et al. 1999), конкретные патогенетические механизмы СР остаются не ясными. В настоящее время на основании клинических, нейрофизиологических и морфологических данных большинство исследователей рассматривают СР как особое нарушение процесса развития нервной системы (Armstrong D.D. 1992;1995; Belichenko P.V. et al., 1994; Hagberg B. 1995; Percy A. 1997).

В прошлом большинство случаев СР рассматривалось в рамках ранней детской шизофрении, инфантильных психозов и детского аутизма. Выделение СР является отражением современной тенденции к выведению отдельных нозологических форм из группы детского аутизма (Gillberg C. 1995). В Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ 10; 1994) СР введен в рубрику общих расстройств развития (F84.2).

Распространенность СР расценивается как 1 случай на 10-15 тыс. новорожденных женского пола. Многие исследователи считают СР второй по частоте причиной тяжелой умственной недостаточности у девочек, уступающей по распространенности только синдрому Дауна (Hagberg B., 1995). По данным В.Ю. Улас (1994), в России больные с СР составляют 2,5% от общего числа больных женского пола с различными формами умственной отсталости. В США удельный вес СР среди умственно отсталых женщин составил 2,9% (Burd L. et al., 1991).

Интерес к СР со стороны детских психиатров объясняется относительно высокой распространенностью заболевания, тяжестью поражения высших корковых функций и значительным сходством клинических проявлений СР с клиникой ранней детской шизофрении (Башина В.М. 1993;1999) - более чем 80% больным СР первоначально ставится диагноз детского аутизма (Gillberg С. 1995). По данным I. Witt-Engerstrom et al. (1987), у 1/3-1/2 девочек с симптомами аутизма на 1-2-м году жизни в дальнейшем развивается клиническая картина СР. Перекрытие клинических проявлений ранней детской шизофрении и СР ставит вопрос о возможной близости патогенетических механизмов и этиологических факторов этих двух заболеваний. В ряде исследований отмечается наличие среди родственников больных СР лиц с заболеваниями шизофренического круга - детский аутизм, нервная анорексия, синдром Аспергера (Kerr A. 1986; Gillberg C. et al. 1990; Gillberg C. 1995).

Хотя клиническая картина развернутого периода заболевания достаточно хорошо описана (Rett A. 1969; Hagberg B. et al., 1983; Nomura Y. et al. 1990; Van Acker R. 1991; Башина В.М. 1993;1999), начальные этапы течения СР остаются недостаточно изученными. Международные диагностические критерии (Trevathan E. et al., 1988; Hagberg B. 1997) не дают возможности диагностировать СР в первые два года жизни (исходя из международных критериев, в этот период диагноз СР может рассматриваться только как предварительный).

Многими авторами отмечается значительная сложность дифференциации СР с регрессивными психозами раннего детского возраста (Gillberg C. 1989,1995; Van Acker R. 1991; Башина В.М. 1994), что определяет актуальность детального изучения его психопатологических проявлений, которые в настоящее время охарактеризованы недостаточно полно.

ЭЭГ с количественным компьютерным анализом и топографическим картированием биопотенциалов головного мозга является одним из наиболее информативных современных инструментальных методов оценки функционального состояния мозга в целом, а также различных его отделов и систем. Особая роль ЭЭГ в изучении и диагностике СР в настоящее время признана большинством исследователей (Rett A., 1966; Hagberg B., 1983;1995; Niedermeyer E. et al. 1986; Горбачевская Н.Л. с соавт, 1999). Однако на практике диагностические возможности метода используются слабо (см. Горбачевская Н.Л. с соавт., 1999), нередко роль ЭЭГ сводится к выявлению эпилептических проявлений (Hagan I., 1993). Недостаточно изучены ЭЭГ-корреляты клинических проявлений СР и ЭЭГ-характеристики отдельных стадий болезни. Сопоставление клинических данных с изменениями биоэлектрической активности мозга способствует пониманию процессов происходящих в ЦНС при СР и выявлению ЭЭГ-маркеров этого заболевания, которые могут оказать помощь клиницистам в установлении диагноза, определении стадии заболевания и прогноза его течения.

Значимость исследования нейрофизиологических механизмов нарушения высших психических функций при СР, обусловлена еще и тем что это аспект является частным случаем одной из наиболее актуальных проблем нейронаук - нейрофизиологического обеспечения высших психических функций (Бехтерева Н.П. 1974; Лурия А.Р. 1975).

Цели и задачи исследования: Целью являлось определение клинико-психопатологических и нейрофизиологических проявлений СР на ранних этапах его течения (манифестация, период регресса и становление ремиссии) и анализ факторов, предположительно влияющих на течение заболевания. Исходя из цели исследования, были поставлены следующие задачи:

  1. Изучить клинико-психопатологическую структуру и особенности течения СР у детей от 1,5 до 13 лет посредством клинико-динамического, ретроспективного и катамнестического методов и выделить маркеры ранней диагностики СР.

  2. Описать паттерны ЭЭГ больных СР, электрофизиологические характеристики отдельных стадий заболевания и выделить диагностические ЭЭГ-маркеры.

  3. Получить данные о связи параметров ЭЭГ с клиническими проявлениями СР, позволяющие сделать определенные предположения о нейрофизиологических механизмах нарушения функционального состояния мозга у больных СР.

  4. По стандартному опроснику оценить значение факторов, предположительно оказывающих влияние на время манифестации и особенности течения заболевания (наследственность, состояние здоровья и возраст родителей, особенности течения беременности и родов, течение перинатального периода, сомато- и психогенных воздействий в постнатальном периоде).

Научная новизна: Получены генеалогические данные, указывающие на отсутствие связи между СР и детской шизофренией, несмотря на клиническое сходство этих заболеваний на определенных этапах течения. Впервые показана патопластическая роль экзогенных факторов в развитии клинических проявлений СР. На репрезентативном клиническом материале впервые детально описаны психопатологические проявления на ранних этапах течения СР. Установлены особенности нарушений начальных этапов формирования личности и психомоторного развития больных СР в периоде, предшествующем манифестации основных клинических проявлений.

Установлено, что клинические проявления заболевания соотносятся с возрастом его манифестации, что позволило выделить два под-варианта течения классического СР, достоверно различающиеся на всех этапах течения. Исследованы клинико-электро-энцефалографические корреляции заболевания и описаны ЭЭГ-корреляты стадий СР.

Практическая значимость исследования: Полученные клинические и электроэнцефалографические данные позволяют улучшить диагностику СР на ранних этапах его течения. Выделенные ЭЭГ-маркеры СР имеют дифференциально-диагностическое и прогностическое значение.

Публикация результатов исследования: Основные результаты исследования отражены в 26 научных публикациях. Материалы исследования были представлены на I-м Международном симпозиуме “Электрическая активность мозга: математические модели и аналитические методы” (Пущино, Россия, май 1997), на Всемирном конгрессе по синдрому Ретта (Кураидзава, Япония, июль 2000), на XIII-м съезде психиатров России (Москва, октябрь 2000). Обобщенные данные доложены на межотделенческой конференции НЦПЗ РАМН.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста (основной текст - 150, список литературы - 27) и состоит из введения, пяти глав (обзор литературы; характеристика материала и методы исследования; клинические данные; результаты ЭЭГ исследования; обсуждение полученных результатов), заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель содержит 229 наименований (из них отечественных - 33, иностранных - 196). Приведено 13 таблиц и 27 рисунков.

Материалы и методы исследования: Клинико-психопатологически было обследовано 70 девочек больных СР, в возрасте от 1 года 10 мес. до 8 лет 5 мес. на момент первичного осмотра (средний возраст - 3 года 6 мес.). У всех больных диагностирована классическая форма СР в соответствии с наработками сотрудников отдела по изучению проблем детской психиатрии с группой исследования детского аутизма НЦПЗ РАМН (Башина В.М. с соавт. 1993;1994), международными диагностическими критериями СР (Trevathan E. & Moser H.W. 1988) и МКБ 10 (1994). Динамически прослежены 58 (83%) больных. Срок катамнестического наблюдения составил от полугода до 5 лет, средняя продолжительность - 3 года. Анамнестические данные течения беременности, родов и перинатального периода больных СР сравнивались с нормативной базой (Григорьева Н.В. 2000), которая включала в себя соответствующие данные 70 здоровых детей.

В целях количественной оценки тяжести состояния больных СР наиболее характерные клинические проявления заболевания по 3 сферам (моторика, речь, общение) были оценены в баллах по трехбалльной шкале. Наиболее выраженные расстройства оценивались в 1 балл, минимальные в 3 балла. После количественного определения степени нарушения отдельных сфер у каждой больной вычислялся суммарный балл, отражающий глубину регресса и расстройств высших психических функций.

Электроэнцефалографическое (ЭЭГ) исследование проведено у 70 больных (100%), у 58 больных (83%) прослежена динамика изменения ЭЭГ показателей.

ЭЭГ регистрировалась с помощью микропроцессорного электроэнцефалографа “ERA” (фирмы OTE Biomedica, Италия) с полосой пропускания до 35 Гц и постоянной времени 0,1 сек. ЭЭГ электроды мостикового типа, смоченные гипертоническим (2-5%) раствором NaCl, устанавливались под стандартный шлем из резиновых тяжей. Сопротивление электродов не превышало 10 кОм. Все ЭЭГ исследования проводилась с использованием 16 электродов (F3; F4; F7; F8; C3; C4; Cz; P3; P4; Pz; T3; T4; T5; T6; O1; O2), расположенных по стандартной международной схеме 10-20 (Jasper H., 1958). Использовались монополярная схема с референтными ипсилатеральными ушными электродами (A1; A2) и различные биполярные схемы для уточнения локализации эпилептических проявлений. Регистрация проводилась параллельно на бумажную ленту (на скорости 15 мм/сек) и магнитный диск с частотой дискретизации 200 Гц для дальнейшей компьютерной обработки ЭЭГ. Продолжительность непрерывной записи составляла не менее 5 минут. ЭЭГ исследования проводились по унифицированной схеме, при открытых и закрытых глазах. В связи с состоянием больных и их неспособностью выполнять инструкции глаза закрывались рукой одного из исследователей. Фотостимуляция с диапазоном частот от 3 до 21 Гц проводилась у всех больных.

У 40 больных проведена компьютерная обработка ЭЭГ с использованием системы анализа и картирования ЭЭГ “Brainsys” (Россия), разработанной А.А. Митрофановым и реализованной на базе IBM PC Pentium-200. Анализ включал в себя несколько этапов. Сначала осуществлялся просмотр бумажной записи и ЭЭГ-файлов. Фрагменты, содержащие двигательные и окуломоторные артефакты, исключались из записей в режиме ручного редактирования ЭЭГ-файла. Затем проводился спектральный анализ ЭЭГ методом Быстрого Преобразования Фурье и усреднение значений спектральной мощности на отрезке записи, включавшем в себя не менее 20 единичных эпох по 2 сек. Данные представлялись в виде индивидуальных карт спектральной плотности (абсолютные и относительные значения) в диапазоне от 2 до 20 Гц с шагом 1 Гц.

На следующем этапе проводился анализ полученных данных с усреднением по различным клиническим и возрастным группам. Все данные выводились в виде таблиц и файлов, подготовленных для дальнейшей статистической обработки. Анализ полученных данных больных СР включал в себя сравнение с возрастными нормативными группами с использованием статистических методов (T-критерий Стьюдента; корреляционный анализ). Нормативная база данных, совместимая с системой анализа и картирования ЭЭГ “Brainsys”, была подготовлена группой исследователей в лаборатории нейрофизиологии НЦПЗ РАМН в результате лонгитудинального обследования здоровых детей в массовых детских садах и школах (Горбачевская Н.Л., Якупова Л.П. с соавт. 1999; Горбачевская Н.Л. 2000). В контрольную группу для настоящего исследования вошли 90 здоровых девочек в возрасте от 2х до 9 лет.

Работа частично поддержана грантом INTAS 1916/97

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование состояло из двух частей - клинической и электроэнцефалографической. Основному исследованию предшествовал анализ факторов наследственности. Подавляющее большинство случаев 68 из 70 (97%) были спорадическими, в единственном семейном случае диагноз СР был поставлен у двух сестер из гетерозиготной близнецовой пары. В 29 (41%) семьях кроме ребенка, страдающего СР, было выявлено 34 здоровых сибса, соотношение девочек и мальчиков среди здоровых сибсов составило 0,9.

В 69 семьях больных СР у родственников 1-й степени родства (родители и сибсы) было выявлено 2 случая психозов шизофренического круга. В обоих случаях заболевание наблюдалось у отцов и манифестировало в зрелом возрасте. Среди 344 родственников 2-й степени родства (бабки-деды, дяди-тети) было выявлено 3 больных эндогенными психозами, с манифестацией заболевания в зрелом возрасте. Таким образом, распространенность лиц с психозами шизофренического спектра среди родственников больных СР 1-2й степени родства составила 0,96%, что не превышает распространенность этой психической патологии в популяции. Среди родственников 1й и 2й степени родства не было выявлено случаев грубых нарушений психомоторного развития, детского аутизма или психозов с манифестацией в детском возрасте.

Анализ факторов влияющих на течение заболевания. На следующем этапе исследования было проанализировано влияние экзогенных факторов, предположительно оказывающих влияние на течение заболевания. Большинство родителей в 69 обследованных семьях были соматически здоровы. Только у 4 матерей отмечалась хроническая соматическая патология (у 2 матерей - хронический пиелонефрит, у 1 бронхиальная астма, и еще у 1 матери ишемическая болезнь сердца). Возраст матерей к моменту родов пробанда (средний возраст - 24,5 ± 4,4 года) и порядковый номер беременности (2,1 ± 1,8) не отличались значимо от аналогичных показателей в контрольной группе здоровых детей (t-тест Стьюдента).

Различные формы патологии беременности были выявлены в 44 (62%) случаях - в 2 раза чаще, чем в группе здоровых детей. Тяжелые токсикозы беременных отмечались в 12 (17%) случаях, инфекционные заболевания в период беременности в 10 (14%), анемия в 2 (3%), многоводие в 2 (3%), сочетание различных патологических факторов в 20 (28%) случаях. В 17 (24%) случаях различные патологические факторы вызывали угрозу прерывания беременности. Статистически достоверно более высокая распространенность патологии беременности в группе больных СР могла отражать определенную роль патологии этого периода в развитии заболевания.

Корреляционный анализ не выявил значимых связей вышеперечисленных факторов с особенностями течения заболевания.

Патология перинатального периода в виде перинатальной асфиксии, гемолитической болезни, низкой массы тела, морфофункциональной незрелости и родовой травмы наблюдалась у больных СР достоверно чаще (у 29 больных - 41%), чем в контрольной группе (у 21 обследованной - 31%). Особенно была увеличена распространенность тяжелой патологии, так 8 (11%) больных СР требовали проведения реанимационных мероприятий в перинатальном периоде, в контрольной группе ни один обследованный не нуждался в интенсивной терапии. Наиболее распространенной формой патологии перинатального периода явилась асфиксия новорожденных, которая была выявлена у 18 (26%) больных, что в 3 раза превышало распространенность асфиксии в группе здоровых детей и значительно превышала средние показатели ее распространенности в популяции, которые, по данным различных авторов, составляют от 2,2 до 6% (Желохобцева И.Н. 1974; Якунин Ю.А. и др. 1979; Шабалов Н.П. и др. 1984).

У больных СР с патологией перинатального периода в анамнезе отмечается достоверно более ранний возраст манифестации заболевания и начала регресса (p<0,001; t-тест Стьюдента), которые составили в группе больных без перинатальной патологии 15,1 ± 6,9 мес. и 20,9 ± 6,3 мес., а в группе с патологией 7,1 ± 2,9 мес. и 16,2 ± 3,4 мес., соответственно. Исследование показало высоко значимые (p<0,05) корреляции патологии перинатального периода с возрастом начала заболевания и тяжестью поражения высших корковых функций.

Психомоторное развитие больных в течение первых 2х лет жизни. С целью изучения особенностей динамики психомоторного развития больных СР в 1й стадии заболевания был проведен ретроспективный анализ становления моторных и речевых функций. Психомоторное развитие оценивалось в возрасте 3, 6, 9, 12, 16 и 24 мес. Исследование показало, что до начала заболевания больные СР развиваются в пределах нормы или даже с некоторым опережением. Задержка психомоторного развития при СР носила мозаичный характер, т.е. отмечалось различие в сроках проявления задержки формирования различных функциональных систем и отдельных навыков в пределах одной функциональной системы. Такая мозаичность отличает задержку развития при СР от задержки развития при иных тяжелых органических поражениях мозга, для которых даже в случае легкой задержки развития характерен тотальный ее характер с более или менее одновременным нарушением формирования различных функциональных систем (Журба Л.Т. и Мастюкова Е.М. 1981).

Была выявлена отчетливая приуроченность поражения функциональных систем к возрасту манифестации заболевания. Нарушение речевого развития проявлялись достоверно позднее (p<0,001; t-тест Стьюдента) нарушения развития крупной моторики. Средний возраст появления признаков нарушения формирования крупных моторных актов и задержки развития речевых функций составил соответственно 8,4 ± 3,1 и 14,6 ± 5,1 мес. У 21 (30%) больной с началом регресса в возрасте старше 18 мес. до начала регресса не было выявлено видимых признаков нарушения развития моторных функций. Таким образом, у больных с манифестацией заболевания на 1-м году жизни главным образом нарушалось развитие функциональных систем, обеспечивающих самостоятельное передвижение в пространстве, в то время как при манифестации заболевания на 2-м году, в первую очередь нарушается формирование речевых систем.

Объяснение этого факта можно связать с особенностями нормального онтогенеза ЦНС для которого характерна отчетливая гетерохрония созревания отдельных систем (Авдеева Н.Н. с соавт., 1993). По-видимому, при СР поражаются наиболее активно формирующиеся функциональные системы, по данным литературы, лобная кора особенно активно развивается в течение 1го года жизни, в то время как задняя ассоциативная кора проходит через период наиболее активного развития на 2м году (Цехмистренко Т.А. с соавт., 2000).

В структуре задержки моторного развития преобладало нарушение формирования координаторно сложных локомоторных актов, таких как ходьба и ползание, требующих согласованной работы многих мышечных групп в сочетании с хорошо сформированными навыками поддержания равновесия тела в вертикальном положении. Грубые нарушения развития крупных моторных актов сочетались с относительной сохранностью формирования тонкой моторики рук. Больные испытывали выраженные трудности при самостоятельной ходьбе, хотя достаточно свободно манипулировали предметами. Выявленная симптоматика (туловищная атаксия/апраксия при сохранности тонкой координации моторики рук) характерна для поражения лобных долей мозга и может быть обусловлена связями лобной коры головного мозга с мозжечковыми системами (Триумфов А.В. 1974; Скоромец А.А. 1989). Таким образом, особенности задержки психомоторного развития больных СР объясняются возрастом манифестации заболевания и локализацией патологического процесса с преимущественным вовлечением лобных долей.

Нарушения начальных этапов формирования личности больных СР. Нарушения личностного развития в течение первых 18 мес. жизни были выявлены у 40 (60%) больных, у всех этих больных манифестация заболевания и начало регресса приходились на конец 1го - начало 2го года жизни. Для больных СР было характерно более или менее выраженное снижение поведенческой активности в сочетании с анергией, снижением побуждений, вялостью эмоциональных реакций. Снижение активности у 14 (23%) больных с раннего возраста сочеталось с аутистическими проявлениями, которые соответствовали критериям детского аутизма МКБ-10 (низкая активность в контактах, недостаточный уровень социального взаимодействия, элементы стереотипизированого поведения). Всех больных этой группы отличало несколько индифферентное отношение к родителям, отсутствие заметного интереса к сверстникам и склонность к аутистической стереотипизированной игровой деятельности (листание книг, разрывание бумаги). У 7 больных отмечалось неприятие ласки родителей.

У 26 (42%) больных при относительно сохранном общении на первом плане было выраженное в той или иной степени снижение инициативы, активности, невысокий уровень побуждений. С первых месяцев жизни у них отмечалась низкая реакция на дискомфорт. Позднее у таких детей проявлялась сниженная исследовательская активность, характерная для здорового ребенка, они не стремились активно завладеть понравившимся предметом или вернуть взятую у них игрушку. Обычно дети были очень спокойными, не капризными, редко плакали, им не были присущи продолжительные вспышки раздражения и гнева, иногда родители характеризовали их как “идеальных”. У этих больных аутистические проявления появлялись позднее и непосредственно предшествовали началу психического регресса.

Исследование не подтвердило точку зрения ряда авторов, что личностные аномалии отмечаются у всех больных СР еще на первом году жизни (Nomura et al., 1992; Kerr А., 1998). 27 (38%) больных нашей выборки в этом возрастном периоде оставались активными, веселыми и эмоциональными.

В основе нарушений моторного развития и нарушений формирования личности, по-видимому, лежит единый биологический субстрат - поражение лобных долей головного мозга, которое может обуславливать как атаксически/апраксические проявления, так и снижение психической активности у больных СР.

Особенности течения заболевания. Проведенное исследование подтвердило отчетливую стадийность течения СР, описанную B. Hagberg & I. Witt-Engerstrom (1986).

Клинические проявления 1-й стадии. Во всех случаях заболевание начиналось аутохтонно в возрасте от 3 до 31 мес., причем в этом интервале распределение возраста манифестации было бимодальным - выделялось два статистически значимых пика частоты манифестации СР, в период которых проявилось более 50% случаев заболевания. Первый пришелся на возраст 7-10 мес. - в этом возрастной период заболевание манифестировало у 17 (24%) больных, второй - на возраст 13-15 мес. - у 18 (26%) больных.

Было выделено три клинических варианта манифестации СР. Манифестация с преобладанием аффективных и неврозоподобных нарушений была выявлена у 16 (23%) от общего числа больных. За 2-9 мес. до начала регресса появлялись дистимические расстройства настроения, часто с дисфорическим компонентом. Пациенты становились беспокойными, раздражительными, капризными, плакали без видимых причин. У них ухудшался сон, появлялись различные страхи, ночные пробуждения со страхом, после таких пробуждения больные подолгу не успокаивались, плакали. Аффективные нарушения оставались на первом плане в течение всей 1-й стадии заболевания. Лишь у 2 больных было отмечено легкое отставание в моторном развитии, которое проявилось только в возрасте 12 мес. непродолжительной задержкой становления навыка самостоятельной ходьбы. У всех больных были отмеченвы аутистические тенденции в поведении.

Манифестация с преобладанием аутистических проявлений установлена у 19 (27%) больных, у которых начало заболевания, проявлялось постепенно нарастающей аутистической симптоматикой. Снижалось стремление больных к общению с окружающими, они все меньше использовали речь. Изменялось отношение к родителям, нарастала индифферентность. У 4 больных отмечалось отвержение тактильного контакта. Больные сопротивлялись взятию на руки, вырывались, если их пытались приласкать. Игровая деятельность становилась однообразной, совершалась в одиночестве, стереотипизировалась. Больные часами листали одни и те же детские книжки, постоянно рвали бумагу или бессмысленно перемещали игрушки. Стертые аффективные и неврозоподобные расстройства у больных с этим типом манифестации непосредственно предшествовали началу регресса.

Манифестация с преобладанием моторных нарушений наблюдалась у 35 (50%) больных. Основным проявлением были моторные нарушения, в виде прогрессирующей задержки моторного развития, которая проявлялась в возрасте 3-12 мес. У 16 (47%) больных так и не сформировался навык самостоятельной ходьбы, а у 14 (40%) отмечалась выраженно неустойчивая походка. У всех больных отмечалась выраженная мышечная гипотония или нередко дистония. За 1-6 мес. до начала тотального регресса появлялось некоторое снижение активности, утрата жизнерадостности и интереса к общению.

Проведенное исследование показало, что в 1-й стадии СР, то есть в период заболевания, когда еще отсутствуют грубые нарушения высших корковых функций, у больных СР отмечались отчетливые аутистические тенденции в поведении, сходные с клиническими проявлениями детского аутизма процессуальной природы. У больных отсутствовало социальное использование еще сохранных речевых навыков, был нарушен глазной контакт, отмечались низкая синхронность и отсутствие социально-эмоциональной взаимности в общении, активность и интересы больных были ограничены, отмечалась склонность к стереотипному поведению. Т.е. больные соответствовали критериям большинства современных определений детского аутизма (МКБ-10, ВОЗ, 1993; DSM-IV, APA, 1994).

Клинические проявления 2-й стадии. Основным клиническим проявлением 2-й стадии СР являлась нарастающая негативная симптоматика в виде грубого психического регресса, захватывающего все функциональные структуры личности больного. Термин “регресс” использовался для характеристики негативной симптоматики при СР, так как более точно, чем “распад” отражает происходящую цепь патологических событий, заключающуюся не просто в утрате психических функций, но и в замещении их более ранними - “архаическими” формами реагирования.

Психический регресс разворачивался на фоне выраженной отрешенности с полной потерей связей с окружающим, при том, что активного ухода от контактов и негативизма в этой стадии заболевания не наблюдалось. Больные были скорее индифферентны и не замечали окружающих, контакт был возможен только при интенсивной стимуляции и был очень кратковременным, вновь привлечь больного к общению удавалось лишь через определенное время. У больных отмечалось выраженная пассивность и снижение реагирования на все внешние стимулы, в том числе и болевые. Регрессивная симптоматика сочеталась с нарастающими неврологическими расстройствами в виде диспраксии/апраксии рук и атаксии/апраксии походки.

Начало 2-й стадии отмечалось в возрасте от 11 до 35 мес., (средний возраст - 19,0 ± 5,8 мес.), продолжительность варьировала от 12 до 30 мес. В большинстве случаев 27 (44%) начало периода регресса приходилось на возраст 17-19 мес. Исследование позволило выделить второй, менее значимый, пик начала регрессивных проявлений, который пришелся на возраст 24-25 мес., в этом возрастном периоде регресс проявился у 9 (13%) больных.

У 31 (44%) больной началу регресса предшествовало воздействие экзогенных провоцирующих факторов, включавших: инфекционные заболевания, травмы, черепно-мозговые травмы, осложнения профилактических прививок, аллергические реакции и психогеннии. Наиболее распространенным провоцирующим фактором оказались инфекционные заболевания (различные инфекции вирусной этиологии). Вторым, по частоте провоцирующим фактором в обследованной группе больных был психогенный.

С увеличением возраста больных регрессивная симптоматика проявлялась под влиянием менее значимых экзогенных факторов, так если в возрасте 11-15 мес. регресс разворачивался после тяжелых аллергических реакций, ожогов поражающих значительную часть тела, тяжелых соматических заболеваний, то после достижения возраста 24 мес. для провокации начала регресса было достаточно легкого инфекционного заболевания или испуга.

У 30 (43%) больных отмечался быстрый регресс, одновременно затрагивающий все сферы личности. Продолжительность периода потери навыков составляла несколько недель-месяцев. У этих больных отмечалось выраженное падение активности, снижение интереса к окружающему, быстрое нарастание отрешенности, больные становились вялыми, безразличными, переставали обращать внимание на окружающих, начинали как бы “смотреть сквозь людей”. Одновременно с этим больные переставали говорить и понимать обращенную к ним речь. Нередко активность снижалась настолько, что большее время дня больные оставались неподвижными. У некоторых больных на фоне общей адинамии отмечались эпизоды интенсивного возбуждения. В редких случаях на фоне выраженного отрешения от окружающего возникали эпизоды необъяснимого испуга, которые позволяли предположить возможные нарушения восприятия. Сходные состояния у отдельных больных СР также были отмечены C. Cillberg (1995).

Спустя 6-8 мес. после начала регресса появлялись характерные для СР ручные стереотипии, представляющие собой почти постоянные движения, в которые были вовлечены обе руки, в первую очередь кисти. Стереотипии совершались в большинстве случаев 26 (86%) соединенными на средней линии тела руками, чаще всего больные потирали кистями рук друг о друга (в некоторых случаях это напоминало движения рук, совершаемые при мытье), похлопывали, с небольшой амплитудой, одной рукой о другую. Другим распространенным типом ручных стереотипий были движения, направленные к области рта, они включали в себя постукивания двумя руками, сложенными вместе, о подбородок или зубы, закладывания кистей рук в рот, потирания кистями рук о подбородок. Кроме ручных стереотипий у всех больных отмечались и стереотипии языка в виде постоянных его высовываний, облизываний губ и кистей рук.

В период интенсивных стереотипий деятельность больного практически полностью ограничивалась только этой нецеленаправленной активностью. Привлечь внимание больного, как правило, удавалось лишь на короткий промежуток времени, насильственно остановив стереотипии. Часто стереотипии продолжались в течение всего дня, на руках у детей появлялись мозоли и мацерации. Позднее появлялись гипертрофии в области tenar и hypotenar (области наиболее интенсивного трения), которые особенно выделялись на фоне в целом гипотрофичной кисти. Полностью прекращались стереотипии лишь в период сна. Стереотипии значительно усиливались в состоянии возбуждения. Эмоциональный дискомфорт и утомление также приводили к усилению стереотипий.

Интенсивные стереотипии появлялись после распада тонкой ручной моторики, как правило, развитие стереотипий совпадало по времени с появлением характерных для СР нарушений дыхания в виде усиленных вздохов, эпизодов гипервентиляции, апное и заглатывания воздуха.

У 40 (57%) больных проявления регресса с отрешением и утратой навыков развивались более постепенно, в течение 1-2х лет, у больных достаточно долго отмечалось внешне относительно сохранное поведение. В этой группе больных нарушения речи опережали по времени возникновения нарушения локомоторных функций и тонкой моторики рук, которые проявлялись лишь к концу регресса. Для больных этой группы было характерно раннее появление ручных стереотипий. У 24 из 40 (59%) больных в этой группе интенсивные ручные стереотипии появились еще при наличии сохранной моторики рук.

У 23 больных стереотипии совершались асинхронно, каждой рукой в раздельности, руки соединялись на средней линии тела лишь кратковременно, у 17 стереотипии совершались соединенными на средней линии тела руками. Стереотипии языка были выявлены у всех больных, но были менее интенсивными, чем в предыдущей группе. У двух больных отмечались ножные стереотипии в виде потираний стопы или лодыжки одной ноги о внутреннюю поверхность голени и икроножную мышцу другой.

В этой группе у 26 больных регресс разворачивался на фоне сниженной двигательной активности, у 14 больных регресс сопровождался периодами выраженного двигательного беспокойства, у 2 - отмечалось хаотическое возбуждение, которое занимало значительную часть суток, больные кричали, метались по комнате. Интенсивное возбуждение сопровождалось импульсивностью и негативизмом.

Таким образом, хотя на 2-й стадии заболевания сохраняется сходство клинической картины СР с детским аутизмом, в основе клинических проявлений лежит более глубокий уровень поражения, что подтверждается данными и ряда морфологических исследований (Armstrong D.D., 1992; Belichenko P.V. et al., 1994; Leontovich T.A. et al., 1999) диффузные нарушения формирования синапсов и архитектоники дендритов коры головного мозга, в первую очередь ее ростральных отделов. В отличие от детского аутизма эндогенной природы для СР характерен более тотальный характер поражения всех сфер личности, выражением чего являлся достаточно равномерный регресс с преобладанием архаических форм поведения во всех сферах.

Клинические проявления 3-й стадии. Начало 3-й стадии отмечалось в возрасте от 2,5 до 5 лет (средний возраст - 3 года 4 мес.) и знаменовалось отчетливым уменьшением аутистической отрешенности, повышением активности больных и некоторым восстановлением утраченных навыков. При снижении отрешенности у больных СР выявлялась значительная сохранность эмоциональности, теплое отношение к родным и адекватная реакция на ласку, это отличало больных СР от больных аутизмом эндогенной природы, перенесших в раннем детском возрасте приступы с ведущими регрессивными проявлениями.

Для развернутого периода 3-й стадии СР было характерно дефицитарное состояние с тотальным слабоумием и распадом высших психических функций, грубыми нарушениями праксиса, незначительной выраженностью аутистических проявлений и сохранностью эмоционального реагирования. Поведенческая активность восстанавливается лишь частично и больные оставались пассивными, однообразными в деятельности. У 43 (61%) больных сохранялись проявления дистимии, настроение снижалось в основном при нарушении привычных стереотипов или на фоне утомления. У 20 (29%) больных преобладало повышенное, с оттенком благодушия, настроение. У этих больных отмечалась большая выраженность локомоторных нарушений, они были менее активны и, несмотря на лучшую невербальную коммуникацию, у них меньше восстанавливались речевые функции.

Отрешенность носила флуктуирующий характер и проявлялась эпизодически, часто на фоне утомления. Трудности коммуникации больных СР в этой стадии заболевания обуславливались в первую очередь поражением высших психическихх функций (нарушениями внимания, гнозиса, целенапраленности деятельности). Проведенное исследование позволяет сделать вывод, что в 3 стадии СР скорее речь идет об атипичных аутистических или аутистикоподобных проявлениях обусловленных мультифокальной дисфункцией мозга.

Восстановление навыков, утраченных в период регресса, было не полным. В 32 (46%) случаях отмечалось появление отдельных слов, в 2х - словосочетаний используемых вне связи с ситуацией. В большинстве случаев речь не выполняла коммуникативных функций, лишь 9 (13%) больных использовали сохранившиеся речевые навыки для обращения и сообщения окружающим о своих потребностях, 7 (10%) отмечался эхолаличный повтор слов, в 17 (24%) отмечалось интенсивное жестикуляторное общение. В некоторых случаях при острой необходимости или, наоборот, в ситуации расслабления (например, при засыпании или утомлении) больные неожиданно могли произнести осмысленно слова или даже короткие двусложные фразы.

Сохранность базовых навыков тонкой моторики рук с возможностью самостоятельного захвата предметов и элементарных манипуляций ими отмечалась только у 23 (33%) больных, еще у 35 (50%) сохранялось удерживание вложенных в руку предметов. У остальных 12 (17%) тонкая моторика полностью отсутствовала. Исследование показало статистически достоверные корреляции между уровнем сохранности базовых навыков тонкой моторики рук и элементов экспрессивной речи. У больных с большей сохранностью тонкой моторики рук отмечалось и большая сохранность речевых функций.

Под-варианты классического СР. Настоящее исследование выявило выраженную вариабельность клинических проявлений у больных с классическим вариантом СР на всех стадиях заболевания и позволило выделить 2 основных под-варианта течения классического СР, которые отличались по срокам манифестации, клиническим проявлениям во всех стадиях заболевания и прогнозу.

СР с преобладанием моторных нарушений был выявлен у 37 (53%) больных. Для 1-й стадии характерна прогрессирующая задержка моторного развития, которая отмечалась у всех больных, у 19 больных навык самостоятельной ходьбы был полностью не сформирован. Отмечалось раннее появление диффузной мышечной гипотонии, которая нередко сочеталась с гипертонусом в дистальных отделах конечностей. Нарушение моторного развития сочеталось с признакми нарушения ранних этапов формирования личности, у 28 (75%) больных на 1-м году жизни отмечался низкий уровень поведенческой активности, побуждений и аффективная сглаженность.

Для 2-й стадии был характерен быстрый регресс с ранней (с самого начала 2-й стадии) утратой приобретенных двигательных навыков. Отмечалась значительная глубина распада двигательных навыков - самостоятельная ходьба практически отсутствовала, расстраивалось жевание и глотание.

В 3-й стадии аутистические проявления значительно редуцировались у всех больных, повышение активности и восстановление навыков было незначительным. Из 37 больных у 20 (54%) отмечалось повышенное с оттенком благодушия настроение. У всех больных в этой группе отмечались характерные для СР нарушения дыхания, у 7 (19%) - заглатывание воздуха, сопровождающееся более или менее выраженным вздутием живота. Для больных с этим типом течения СР были характерен значительный дефицит веса тела, выраженное замедление роста тела и головы, отставание в увеличении размера стоп и трофические нарушения в нижних конечностях. У 17 (24%) больных были выявлены проявления нейрогенного кифо-сколиоза.

СР c преобладанием шизофреноподобной симптоматики. Этот под-вариант классического СР отмечался у 33 (47%) больных. Для этих больных было характерно хорошее моторное развитие. В клинической картине 1-й стадии заболевания преобладали аффективные, неврозоподобные и аутистические проявления. Аффективные расстройства были представлены дистимией с повышенной раздражительностью, капризностью, плаксивостью, нарушениями сна.

Регресс психических функций разворачивался постепенно и протекал на фоне сохраняющейся дистимии, выраженной аутистической отрешенности и множественных стереотипий. Грубых нарушений локомоторных функций не отмечалось. Легкая неустойчивость походки, мышечная гипотония и расстройства жевания проявлялись обычно спустя год после начала регресса речи и ручных навыков. В 3-й стадии заболевания все больные сохраняли высокий уровень навыка ходьбы и могли перемещаться самостоятельно. У большинства больных отмечались нарушения регулярности дыхания, эпизоды гипервентиляции были выявлены лишь у 7 (21%) больных, заглатывания воздуха выявлено не было.

Трофические нарушения в дистальных отделах конечностей и замедление роста и увеличения размеров головы тела были выражены гораздо слабее, чем в предыдущей группе больных. Доказуемая потеря в весе у этой группы больных не отмечалась.

В группе больных с выраженными моторными нарушениями показатели среднего возраста манифестации и начала регресса составили 6,5 ± 2,6 и 17,3 ± 5,6 мес., а в группе больных без выраженных моторных нарушений 16,2 ± 3,7 и 22,1 ± 6,2 мес., соответственно. Отчетливая связь клинических проявлений двух под-вариантов течения с возрастом позволила определить их как ранне-инфантильный и поздне-инфантильный СР в соответствии с характерным возрастом манифестации.

ЭЭГ ПРИ СИНДРОМЕ РЕТТА

Визуальный анализ выявил нарушения ЭЭГ у всех 70 обследованных больных и позволил выделить следующие характерные ЭЭГ-паттерны.

Уплощение ЭЭГ. Во всех случаях амплитуда фоновой ЭЭГ была снижена, что сочеталось с резким обеднением ее частотной структуры. В ЭЭГ больных СР были снижены как низко-, так и высокочастотные составляющие ЭЭГ спектра, за исключением тета-диапазона. Часто на фоне сниженного вольтажа регистрировались вспышки или продолжительные периоды тета-активности, индекс тета-активности был достоверно увеличен во всех отведениях.

Нарушение характеристик затылочного альфа-ритма было выявлено у всех обследованных. В большинстве записей регулярный альфа-ритм практически отсутствовал в затылочных отведениях регистрировались лишь отдельные фрагменты низкоамплитудной активности альфа-диапазона. Больше всего страдали альфа-1 и альфа-2 поддиапазоны, наиболее характерные для ЭЭГ здоровых детей 2-10 года жизни. Затылочный альфа-ритм замещался ритмической активностью тета-диапазона (4-7 Гц).

Эпилептическая активность (ЭА) в ЭЭГ бодрствования была зарегистрирована у 39 (56%) больных. Наиболее характерной оказалась мультифокальная ЭА, выявленная у 37 (95%) больных, локальная ЭА была выявлены только в 2 (5%) случаях. Преобладала парасагиттальная локализация эпилептических очагов, которые была выявлена у 32 (82%) больных.

Наиболее характерным для ЭЭГ больных СР было значительное усиление ритмической тета-активности. Было выделено несколько отдельных тета-паттернов, которые наблюдались ЭЭГ больных СР в различных сочетаниях.

Моноритмическая парасагиттальная тета-активность (МПТА), частотой от 4 до 7 Гц, была наиболее распространенным тета-паттерном, выявленным в 87% ЭЭГ больных СР. Амплитудный максимум МПТА отмечался в центральных, лобно-центральных или значительно реже (у 7% больных) в центрально-теменных отведениях. Выраженность этого паттерна варьировала от отдельных кратковременных вспышек, продолжительностью в несколько секунд, до длительных эпизодов, занимавших 60-90% времени записи. Было выявлено достоверное усиление МПТА при снижении тонуса функциональной активности коры головного мозга, и ее ослабление при повышении поведенческой активности.

Затылочный тета-ритм (ЗТР) встречался в 88% записей и представлял собой достаточно хорошо организованную регулярную активность. Частота колебаний варьировала от 4 до 7 Гц, средняя амплитуда составила 50 V. Выраженность ЗТР заметно варьировала - от отдельных кратковременных фрагментов, занимающих не более 5% времени регистрации, до доминирующей в затылочных отведениях активности, индекс которой составлял не менее 60%. Затылочная тета-активность отчетливо депрессировалась при открывании глаз.

Височная тета-активность была выявлена в 49% записей, представляла собой билатеральную или унилатеральную тета-активность частотой 4-5 Гц в височных или височно-теменных отведениях и часто сочеталась с локальной эпилептической активностью в тех же отведениях, формируя особый ЭЭГ-паттерн.

ЭЭГ характеристики отдельных стадий СР. В 1-й стадии заболевания регистрировалась ЭЭГ с сохранной структурой зональных различий. В затылочных отведениях фрагменты альфа-активности частотой 8 Гц, характерной для ЭЭГ детей второго года жизни, сочетались с ритмической тета-активностью частотой 4-7 Гц. В конце 1-й стадии отмечалась тенденция к синхронизации ЭЭГ, с распространением тета-активности на центрально-теменные отведения.

В течение 2-й стадии отмечалось постепенное уплощение ЭЭГ бодрствования и отчетливая редукция затылочного альфа ритма. Выпадение затылочной активности отчетливо коррелировало по времени с периодом клинического регресса и распадом высших корковых функций. В тех случаях, когда регресс развивался ступенчато, периоды появления новых проявлений регресса совпадали с ухудшением выраженности затылочного альфа-ритма частотой 8-12 Гц, в развернутом периоде 2-й стадии этот ритм не был выявлен ни у одной больной. В то же время у 7 (10%) больных в течение всей 2-й стадии в задних отведениях регистрировалась тета-активность с индексом 40-60% и отчетливой депрессией при открывании глаз. У всех 7 больных ЗТР подвергся значительной редукции в начальном периоде 3-й стадии и в развернутом периоде регистрировался лишь в виде отдельных фрагментов, усиливаясь после сна или периода отдыха.

Для начального периода 3-й стадии была характерна значительно уплощенная ЭЭГ с отдельными фрагментами затылочного тета-ритма. У 6 (9%) больных затылочный тета-ритм сочетался с фрагментами высокочастотного альфа-ритма (альфа-3-поддиапазон). В начальном периоде 3-й стадии отмечалось появление в ЭЭГ различных форм локальной тета-активности и фокальных эпилептических проявлений. У больных отмечался характерный для больных СР паттерн в виде сочетания локальных тета-волн и комплексов “спайк-волна”. На фоне уплощенной и обедненной ЭЭГ регистрировались отдельные разряды генерализованных ритмических тета-волн с амплитудным максимумом в лобно-центральных отведениях.

По мере течения заболевания отмечалось постепенное увеличение представленности тета-волн и синхронизация ЭЭГ. Появлялись генерализованные разряды тета-волн частотой 5-7 Гц с амплитудным максимумом в центральных отведениях, которые постепенно начинали доминировать в ЭЭГ, занимая 50-70% и более времени записи. У 3х - больных отмечалась синхронизация в альфа-диапазоне. В дальнейшем, в возрасте 5-11 лет формировалась характерная для развернутого периода 3-й стадии картина ЭЭГ, в виде доминирующей в центрально-теменных отведениях ритмической тета-активности частотой 5 Гц.

Частотные и топографические характеристики описанных ЭЭГ-паттернов подтверждают предположение о зависимости особенностей течения патологического процесса от возраста манифестации заболевания. Так, у больных с раннеинфантильным под-вариантом классического СР фокус тета-активности был выявлен в проекции центральных отведений, в то время как у больных с позднеинфантильным под-вариантом тета-активность имела отчетливый акцент в теменных и задневисочных отведениях. Такая локализация фокуса тета-активности, отражающая локальную дисфункцию мозга, у больных с позднеинфантильным вариантом СР связана с акцентом патологических изменений в задней ассоциативной коре, наиболее активно формирующейся на 2-м году жизни.

Данные сравнительного ЭЭГ-картирования двух групп больных с разными под-вариантами классического СР, а именно статистически достоверно более высокие значения СП медленноволновой активности в лобных отведениях у больных с раннеинфантильным под-вариантом, также поддерживают гипотезу о большей степени поражения лобной коры у этой группы больных.

На заключительном этапе исследования были проанализированы корреляции ЭЭГ параметров с клиническими проявлениями заболевания: возрастом манифестации и тяжестью поражения высших психических функций.

При визуальном анализе нарастание ритмической тета-активности в 3-й стадии заболевания наблюдалось при ухудшении состояния больных со снижением поведенческой активности, углублением моторных и речевых нарушений.

Количественный анализ ЭЭГ показал, что значения СП альфа-диапазона коррелировали с тяжестью состояния больных во 2-й стадии СР. Чем ниже были показатели СП, тем выше расценивалась тяжесть состояния больных. Наиболее значимым оказался, поддиапазон 8-9 Гц, показатели СП этой узкой частотной полосы во всех отведениях статистически достоверно негативно коррелировали с глубиной распада высших психических функций у больных СР.

У больных в 3-й стадии заболевания показатели СП тета-диапазона достоверно положительно коррелировали с тяжестью состояния. Более высокие значения СП соответствовали большей тяжести поражения. Наиболее значимым оказался узкий частотный поддиапазон 5-6 Гц, увеличение значений СП которого во всех отведениях статистически значимо коррелировало с выраженностью нарушений высших психических функций. Были также выявлены значимые отрицательные корреляции показателей СП тета-диапазона в лобных, центральных и теменных отведениях с возрастом начала заболевания (r=0,4-0,47; p<0,05). Статистически достоверно более высокие значения показателей СП тета-диапазона отмечались у больных с более ранним началом заболевания.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как показали клинические и нейрофизиологические данные, в основе СР лежит массивное поражение коры головного мозга в первую очередь ее ростральных отделов на ранних этапах постнатального онтогенеза. Это поражение проявляется грубым нарушением функций лобных долей мозга с выпадением их организующих влияний, деафферентацией и растормаживанием иерархически нижестоящих отделов коры и подкорково-стволовых структур. Данные, полученные в работе, согласуются с опубликованными результатами морфологических исследований (Armstrong D.D. 1992; Belichenko P.V. et al. 1994; Leontovich T.A. et al. 1999), которые позволяют предположить при СР преобладание поражения нейрональных связей в передних отделах коры головного мозга.

Этиологическим фактором СР признана мутация гена-регулятора MeCP2 (Amir R. et al., 1999). Выявление этой мутации только у 50-85% больных СР (по данным различных авторов) и выявление ее как у больных с иными нозологическими формами (недифференцированная умственная отсталость и атипичный аутизм), так и у отдельных здоровых испытуемых позволяют предположить многофакторность в формировании клинического Ретт-фенотипа.

В работе установлена роль не только наследственных, но и экзогенных (перинатальных) и возрастных факторов в этиопатогенезе СР. Это подтверждается выявленной патопластической ролью перинатальной патологии. В исследовании также была установлена значимость возрастного фактора в развитии клинических проявлений СР на всех этапах течения. Это позволило выделить 2 клинических под-варианта классического СР с манифестацией на 1 и 2 году жизни. В основе влияния возрастного фактора при СР может лежать преимущественное поражение патологическим процессом наиболее активно развивающихся в период манифестации структур мозга.

ВЫВОДЫ

1. У больных СР распространенность лиц с психозами шизофренического спектра среди родственников 1-2й степени родства составила 0,96%, что не превышает распространенность этой психической патологии в общей популяции и свидетельствует в пользу отсутствия генетической связи между ранней детской шизофренией и СР несмотря на их значительное клиническое сходство на начальном этапе развития болезни.

2. В группе больных СР отмечена статистически достоверно более высокая (около 50% случаев), чем в общей поп уляции, распространенность патологии беременности, родов и перинатального периода. Патология перинатального периода статистически достоверно коррелирует с особенностями дальнейшего течения заболевания, что указывает на ее патопластическую роль при СР. Роль экзогенных факторов подтверждается высокой распространенностью (около 50% случаев) у больных СР экзогенных провокаций начала регресса.

3. В преморбиде психомоторное развитие больных СР не выходит за границы возрастной нормы. Оказалось возможным доказать, что дизонтогенез в виде задержки психомоторного развития и искаженного личностного развития непосредственно соотносится с началом болезненного процесса, является основным проявлением 1-й стадии СР и имеет ряд специфических особенностей:

  • прогрессирующий характер нарушений психомоторного развития;

  • мозаичность поражения различных сфер;

  • расстройства формирования навыков поддержания равновесия тела в вертикальном положении;

  • приуроченность нарушения развития тех или иных функциональных систем к возрасту манифестации заболевания, при манифестации заболевания на 1-м году жизни на первый план выходит нарушение моторного развития, а на 2-м году - нарушения развития вербальной коммуникации;

  • специфическое искажение личностного развития в виде сниженной поведенческой активности, побуждений, блеклости эмоциональных реакций, которые сочетаются у части больных с аутистическими проявлениями, неотличимыми от проявлений раннего детского аутизма.

  1. Основным клиническим проявлением развернутого периода СР является регресс психических функций, в виде потери возрастных навыков с растормаживанием моторных формул характерных для ранних периодов онтогенеза. В отличие от детского аутизма эндогенной природы для СР характерен более тотальный характер поражения всех сфер личности, выражением чего являлся достаточно равномерный регресс с преобладанием архаических форм поведения во всех сферах.

  2. Выявлены отличия в структуре аутистических проявлений на разных этапах течения СР. Отсутствие потребности в контакте, потеря интереса к социальным взаимодействия, склонность к стереотипному поведению и отчетливое превалирование снижения активности в контакте над общим снижением активности позволяет определить отрешение больных СР 1-й стадии заболевания как аутистическое. В структуре отрешения больных СР во 2-3 стадии отмечается отчетливый компонент нарушении внимания, гностических функций и выраженного снижения активности, в отличие от больных с детским аутизмом процессуальной природы у больных СР выявляется большая сохранность эмоциональной сферы, что позволяет расценить симптоматику больных СР в этом периоде заболевания как аутистико-подобное состояние.

  3. Выделено два клинических под-варианта классического СР, которые отличались на всех этапах течения. Связь клинических проявлений двух под-вариантов с возрастом манифестации позволила определить их как раннеинфантильный и позднеинфантильный под-варианты СР.

  4. Амплитудно-частотные и топографические показатели ЭЭГ у больных СР демонстрируют специфическую динамику в связи со стадиями заболевания, соотносятся с клиническими под-вариантами СР, а также достоверно коррелируют со степенью нарушения высших психических функций и тяжестью клинического состояния.

  5. Совокупность полученных клинических и электроэнцефалографических данных указывает на то, что в основе патогенеза синдрома Ретта может лежать раннее поражение связей в коре головного мозга, в первую очередь в ее ростральных отделах, с выпадением организующих влияний лобных долей. Такой характер поражения обуславливает регресс с возвратом на более примитивный уровень функционирования различных функциональных систем мозга.

СПИСОК РАБОТ, опубликованных по теме диссертации:

  1. Peculiarities of EEG in girls with Rett syndrome. // In: World Congress on Rett Syndrome. - Gothenburg, Sweeden, 1996. - P.91. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, Н.В. Симашковой и Л.П. Якуповой)

  2. EEG-mapping in girls with Rett syndrome. Eur Child Adoles Psychiatr EEG-mapping in girls with Rett syndrome. // Eur Child Adolesc Psychiatry. - 1997. - V.6. - N1. - P.67. (В соавт. с В.М. Башиной, Н.Л. Горбачевской, Н.В. Симашковой, Л.П. Якуповой).

  3. EEG correlates of neurone connection deficit in children with Rett syndrome. // In: Proceedings of the 1st International Symposium: Electrical Activity of the Brain: Mathematical Models & Analytical Methods. - Pushino, 1997. - P.69-70. (В соавт. с В.М. Башиной, Н.Л. Горбачевской, Н.В. Симашковой, Л.П. Якуповой).

  4. Нейрофизиологические корреляты нарушения деятельности мозга при психических заболеваниях генетической и иной природы // В кн: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики наследственных заболеваний у детей. - Москва, 1998. - С.46-47. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, Л.П. Якуповой и Н.В. Григорьевой).

  5. EEG-mapping study of brain development in children with Rett syndrome. // In: The development of research strategies to investigate behavioral phenotypes. - UK, Cambridge, 1998. - P.7. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, Л.П. Якуповой Н.В. Симашковой и Т.П Клюшник).

  6. The EEG-correlates of motor dysfunction in girls with Rett syndrome. // Brain Dev. - 1998. - V.20. - N6. - P.378. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, Л.П. Якуповой Н.В. Симашковой и А.Ф. Изнаком).

  7. Severe forms of early childhood autism: new approach to pathogenesis. // Eur Chil Adolesc Psychiatry. - 1997. - V.6. - N1. - P.18. (В соавт. с В.М. Башиной, Н.Л. Горбачевской, Н.В. Симашковой, Л.П. Якуповой, И.А. Скворцовым, Т.Н. Осипенко и Т.П. Клюшник).

  8. High anti-nerve grouth factor autoantibodes levels in blood sera in girls with Rett syndrome. // Brain Dev. - 1998. - V.20. - N6. - P.379-380. (В соавт. с Т.П Клюшник, Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, И.А. Козловой, Н.В. Симашковой, Е.В. Даниловской и Л.П. Якуповой).

  9. A case of Rett syndrome phenotype in male. // Brain Dev. - 1998. - V.20. - N6. - P.381. (В соавт. с Н.В. Симашковой, В.Ю. Улас, В.М. Башиной и Н.Л. Горбачевской).

  10. The EEG-correlates of motor dysfunction in girls with Rett syndrome. // In: 8th International child neurology congress. - Slovenia, Lublana, 1998. - P202-204. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, Л.П. Якуповой, Н.В. Симашковой и А.Ф. Изнаком).

  11. Нарушение процессов формирования ЭЭГ у детей с синдромом Аспергера. // В кн: Механизмы структурной, функциональной и нейрохимической пластичности мозга. - М.: НИИ мозга РАМН, 1999. - С.22. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, Л.П. Якуповой и Н.В. Симашковой).

  12. Age related EEG changes in narrow alpha subbands in children with genetically determined disorders: developmental approach to therapy. // In: 8th Annual Scientific Meeting of the Society for the Study of Behavioural Phenotypes. - UK, Birmingham, 1999. - P.11. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской, Н.Н. Заваденко, А.Б. Сорокиным).

  13. Клинико-нейрофизиологическое исследование эффективности терапии церебролизином детей с синдромом Ретта. // В сб.: Материалы XIII съезда психиатров России. - М.: Медпрактика, 2000. - C.350. (В соавт. с В.М. Башиной и Н.Л. Горбачевской).

  14. Два варианта течения классического синдрома Ретта. // В сб.: Материалы XIII съезда психиатров России. - М.: Медпрактика, 2000. - C.120. (В соавт. с В.М. Башиной).

  15. Классический вариант синдрома Ретта у мальчика. // В сб.: Материалы XIII съезда психиатров России. - М.: Медпрактика, 2000. - C.125. (В соавт. с Е.С.Ильиной, В.М. Башиной, В.Ю. Улас, Н.Л. Горбачевской и Ю.Б.Юровым).

  16. Ритмическая тета-активность в ЭЭГ больных синдромом Ретта. // В сб.: Материалы XIII съезда психиатров России. - М.: Медпрактика, 2000. - C.367. (В соавт. с Е.А. Панкратовой).

  17. Cerebrolysin treatment in Rett Syndrome. // In: World Congress of Rett Syndrome 2000. - Japan, Karuizava, 2000. - P.41 (В соавт. с Н.Л. Горбачевской и В.М. Башиной).

  18. Clinical, electrophysiological and immunological correlations in classical Rett syndrome (sub-variants of classical Rett syndrome). // In: World Congress of Rett syndrome 2000. - Japan, Karuizava, 2000. - P.46. (В соавт. В.М. Башиной, с Н.Л. Горбачевской, Т.П. Клюшник, С.А. Ермаковой, С.Г. Ворсановой).

  19. The EEG maturation profile in children with pervasive developmental disorder. // In: 9th Annual Scientific Meeting of the Society for the Study of Behavioural Phenotypes. - Italy, Venice, 2000. - P.9. (В соавт. с Н.Л. Горбачевской и В.М. Башиной).

  20. The case of classical Rett syndrome phenotype in male. // In: World Congress of Rett syndrome 2000. - Japan, Karuizava, 2000. - P.55. (В соавт. С Ильиной Е.С., Н.Л. Горбачевской, В.М. Башиной, В.Ю. Улас, Ю.Б. Юровым, С.Г. Ворсановой).

  21. The level of autoantibodies to nerve growth factor and S-100 protein in blood of Rett syndrome girls. // In: World Congress of Rett syndrome 2000. - Karuizava, Japan, 2000. - P.41. (В соавт. с Т.П. Клюшник и С.А. Ермаковой).

  22. Local theta activity in EEG of Rett syndrome patients. // Clinical Neurophysiology, Abstractrs of 10th European Congress of Clinical Neurophysiology. - 2000. - V.111. - P.15.

  23. Синдром Ретта: вопросы диагностики // Журн. неврол. и психиат. - 2001. - Т.101. - N1. - С.22-46.

  24. Аутоантитела к фактору роста нервов и астроцитарному протеину s-100 при синдроме Ретта. // Журн. неврол. и психиат. - 2001. - Т.101. - С.45-48. (В соавт. с Т.П. Клюшник, С.А. Ермаковой, И.Л. Турковой и Р.Р. Лидеман).

  25. Моторные и речевые нарушения при синдроме Ретта. // Журн. неврол. и психиат. - 2001. - Т.107. - 20-24. (В соавторстве с В.М. Башиной, Н.В. Симашковой, Н.Л. Горбачевской).

  26. Clinical, electrophysiological and immunological correlations in classical Rett syndrome. // Brain Dev. - 2001. (В соавт. с В.М. Башиной, Т.П. Клюшник, Н.Л. Горбачевской, B.Ю. Улас и С.Г. Ворсановой) (в печати).

Здесь и далее по тексту средние значения выражаются как M ± SD.

 

Разделы
Новости