ПРИМЕНЕНИЕ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

С. И. Гаврилова, И. В. Колыхалов, Н. Д. Селезнева, Г. А. Жариков

Научно-методический центр по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва

Основные усилия в разработке терапевтических стратегий болезни Альцгеймера направлены на компенсацию холинергической недостаточности, и в первую очередь с помощью ингибиторов холинэстеразы, предотвращающих разрушение ацетилхолина в синаптической щели. Однако, частота побочных периферических эффектов даже при использовании нового поколения ингибиторов ацетилхолинэстеразы, обладающих обратимым и избирательным центральным действием, нередко не позволяет достичь необходимых терапевтических дозировок этих препаратов и ограничивает возможность их применения.

Как подробно рассматривалось ранее [1], церебролизин (фирма Ebewe, Австрия) полипептидный низкомолекулярный комплекс естественного происхождения (готовится по специальной технологии из головного мозга свиньи) обладает уникальным органоспецифическим действием на головной мозг. Церебролизин повышает эффективность энергетического метаболизма мозга, защищает нейроны от повреждения в результате ишемии, травмы, воздействия свободных радикалов и нейротоксинов и обладает нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов роста нервной ткани, но проявляющейся в отличие от них в условиях периферического введения [16]. — Мультимодальное нейроспецифическое действие церебролизина установлено в многочисленных экспериментальных исследованиях [2, 3,14], а клиническая эффективность подтверждена в ходе клинических испытаний в ряде международных центров [1, 6,13,14].

Мультимодальные механизмы действия церебролизина предполагают возможность его синергичных эффектов со средствами заместительной, и в частности, холинергической терапии болезни Альцгеймера.

Цель настоящего исследования состояла в изучении способности церебролизина изменять клиническую эффективность и переносимость ингибитора ацетилхолинэстеразы амиридина у больных с мягкой и умеренной стадией деменции альцгеймеровского типа (ДАТ).

Больные и методы исследования

Клиническое исследование выполнялось как простое открытое и проводилось в двух сопоставимых по ряду клинических и демографических параметров группах больных, набранных случайным образом. Больные 1-й группы (23 чел.) получали курсовое лечение амиридином в суточной дозе 80 мг (по 40 мг 2 раза) в течение 10 недель. Во 2-й группе (26 больных) аналогичной курсовой терапии амиридином предшествовал курс из 20 в/в капельных инфузий церебролизина (по 20,0-30,0 мл в 150,0 мл физиологического раствора в течение 4-х недель).

Исследуемые группы больных были сопоставимы по численности и не различались достоверно по среднему возрасту включенных в исследование больных, по тяжести деменции, а также по представленности в группах больных различных клинических форм ДАТ: собственно болезни Альцгеймера (БА) и сенильной деменции альцгеймеровского типа (СДАТ) (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика исследованных групп больных по возрасту, клинической форме заболевания и тяжести деменции

Группы больных	Число больных	Средний возраст	Клиническая форма заболевания		Тяжесть деменции
			БА	СДАТ	мягкая	умеренная
1-я группа (амиридин)	23	66,1±7,9	8	15	7	16
2-я группа (церебролизин-амиридин)	26	67,4±8,3	9	17	7	19

Критерии включения в исследование были следующие:

1) женщины (в постменопаузальном периоде) и мужчины в возрасте от 50 до 85 лет; 2) соответствие критериям диагностики деменции альцгеймеровского типа по DSM-IV [4]; 3) клинический диагноз «вероятной» болезни Альцгеймера по критериям NINCDS/ADRDA [8]; 4) диагноз болезни Альцгеймера по МКБ-10

5) соответствие мягкой или умеренной стадии деменции по шкале CDR [9];

6) 2-5 стадия деменции по шкале глобального ухудшения Райсберга GDS [11];

7) оценка от 10 до 25 баллов по MMSE [5]; 8) оценка по шкале Хачински < 6 баллов; 9) способность пациента выполнять психометрические тесты.

Из исследования исключались больные, имеющие:

неврологические заболевания (врожденные и/или приобретенные метаболические энцефалопатии, токсические и лекарственные энцефалопатии, болезнь Паркинсона, мультиинфарктная деменция, инсульт, эпилепсия, инфекционные заболевания, демиелинизирующие и наследственно-дегенеративные заболевания ц.н.с.); неопластические и/или травматические повреждения головного мозга или системные заболевания, а также психические заболевания или тяжелую органическую патологию, медикаментозную или иную интоксикацию, дефицит фолиевой кислоты и/или витамина В12. Из исследования исключались также больные, лечившиеся в предшествующие 30 дней психофармакологическими средствами.

Клиническое исследование выполнялось в соответствии с правилами GCP по специально разработанному протоколу и с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оценка эффектов препаратов производилась по клиническим и психометрическим шкалам (шкале общего клинического впечатления CGI [10], MMSE, ADAS-cog.[12], IADL [7]. В течение 4 недель до начала исследования психофармакологические препараты больным не назначались.

Состояние пациентов первой группы оценивалось трижды — на 0, 42 и 70-й дни терапии амиридином. Во 2-й группе состояние больных кроме того оценивалось до начала терапии церебролизином.

Результаты

Сравнительная оценка переносимости терапии амиридином

У 4 из 23 больных 1-й группы (17,4 %) между 3 и 4 неделями терапии наблюдались умеренно выраженные нежелательные поведенческие эффекты терапии:

повышение нецеленаправленной речедвигательной активности, суетливость, нарушение сна, расторможенность, вследствие чего суточная доза амиридина у 2-х больных была снижена до 60 мг/сут. и 2-х других — до 40 мг/сут.

Во второй группе нежелательные эффекты терапии амиридином отсутствовали, и ни в одном случае не возникало необходимости в снижении терапевтической дозы амиридина.

Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале общего клинического впечатления (CGI)

В обеих группах к моменту окончания терапии не было отмечено ухудшения состояния больных. Доля пациентов (рис.1) с отсутствием улучшения в 1-й и 2-й группах была практически равной (соответственно: 8,7 % и 7,7 %). Однако суммарная частота выраженных и очень выраженных положительных эффектов терапии во 2-й группе существенно (на 21,9 %) превышала таковую в 1-й группе (соответственно: 65,4 % и 43,5 %). Таким образом, курсовое лечение церебролизином, предшествующее лечению амиридином, способно повысить частоту отчетливо выраженных клинических эффектов терапии.

Рис.1. Эффективность терапии по шкале CGI к моменту окончания терапии

Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале MMSE

К окончанию терапии в обеих сравниваемых группах больных было достигнуто достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с их оценкой к началу терапии.

Однако выраженность улучшения этих показателей (по величине прироста оценки) оказалась достоверно выше у больных, получавших церебролизин до начала терапии амиридином (2-я группа), соответственно: +3,0 и +1,9 (рис. 2). Представляет интерес, что наиболее выраженный прирост терапевтического эффекта в отношении когнитивных функций после предшествующей терапии церебролизином был достигнут у больных с умеренно выраженной деменцией.

При мягкой деменции показатели терапевтического улучшения когнитивных функций (по шкале MMSE) не обнаруживали зависимости от вида терапии. Предшествующее лечение церебролизином не повышало показателей по этой шкале. Очевидно, при мягкой деменции одинаковое по величине терапевтическое улучшение показателей, оценивающих состояние когнитивных функций, могло быть достигнуто как при монотерапии амиридином, так и при сдвоенном курсе терапии, тогда как при большей выраженности деменции лечение церебролизином позволяет существенно повысить эффективность последующего применения амиридина.

Рис.2. Улучшение показателей по шкале ММSE в 1-й (амиридин) и 2-й {церебролизин-амиридин) группах больных к моменту завершения терапии

Сравнительная оценка эффективности терапии по шкале ADAS-cog.

Достоверное снижение показателей, оценивающих выраженность нарушений когнитивных функций, отмечено к окончанию курса терапии в обеих сравниваемых группах больных, однако при сравнении показателей уменьшения тяжести расстройств (рис. 3) во 2-й группе обнаружено достоверно большее их уменьшение, что свидетельствует о лучшем терапевтическом эффекте сдвоенного курса терапии по сравнению с монотерапией амиридином. Терапевтический эффект в отношении когнитивных расстройств, оцениваемый по этой шкале, оказался в 2,3 раза выше по общей группе больных, предварительно леченных цереброли-зином, и более чем в 3,4 раза выше при умеренной тяжести деменции. У больных с мягкой деменцией достоверных различий в уменьшении выраженности когнитивных расстройств после предварительного лечения церебролизином не установлено.

Рис.3. Уменьшение показателей выраженности когнитивных расстройств по шкале ADIS-cog. в 1-ой (амиридин) и 2ой (церебролизин-амиридин) группах больных к моменту завершения терапии

Оценка эффективности терапии по шкале IADL

К моменту завершения терапии в обеих группах больных обнаружено достоверное уменьшение величины показателей, оценивающих нарушения повседневной деятельности у больных. Однако при сравнении показателей уменьшения выраженности этих расстройств (рис. 4) обнаружена достоверно большая эффективность терапии у больных, предварительно пролеченных церебролизином, по сравнению с пациентами, получавшими только терапию амиридином (соответственно: -2,0 и -1,0). Достоверные различия в эффектах терапии по этой шкале получены только при сравнении общих групп больных.

Рис. 4. Уменьшений показателей тяжести нарушений повседневной деятельными по шкале IADL в 1-й (амиридин) и 2-й (церебролизин-амиридин) группах больных к моменту завершения терапии

Заключение

Как следует из приведенных данных, применение предварительной курсовой терапии церебролизином позволило достоверно повысить общую эффективность терапии по сравнению с монотерапией амиридином. Достоверно значимое повышение эффективности при применении сдвоенного курса терапии касалось собственно когнитивных (интеллектуально-мнестических) расстройств, что подтверждено положительной динамикой оценок по шкалам MMSE, ADAS-cog., a также и нарушений повседневного функционирования больных, что нашло подтверждение в достоверных различиях между сравниваемыми группами в улучшении показателей по шкале IADL.

Повышение качества терапевтического эффекта амиридина после предварительного лечения церебролизином было наиболее отчетливым при более продвинутой (умеренной) деменции и относительно мало выраженным при мягкой ДА1.

Включение предварительной курсовой терапии церебролизином (по 20-30 мл/сут. в течение 4-х недель) в комплексную патогенетическую терапию болезни Альцгеймера позволяет существенно ускорить достижение максимально возможного терапевтического эффекта холинергической терапии.

Литература

1. СелезневаН. Д., Колыхалов И. В., РощинаИ. Ф. и др. // Ж. социальной и клинической психиатрии. -1997. -№ 1. — С. 81-90.

2. Akai F., Hiruma S., Sato Т., et al. // Histology and Histopathology. -1992. — Vol. 7. — P.213-221.

3. Albrecht E., Hingel S., Crailsheim K., et al. // Neurobiology of Aging. -1992. — Vol. 13 (Suppl. 1). — P. 127.

4. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition. — Washington, DC: American Psychiatric Association. -1994.

5. Folstein M. F., Folstein S. E., McHugh P. R. // J. Psychiatr. Res. -1975. — Vol. 12. — P. 189-198.

6. Hebenstreit G. F. // Neuropsychiatrie. -1986. — Vol. 1, M 1. — P. 38-44.

7. LawtonM. P., BrodyE. M. //Gerontologist. -1969. — Vol. 9. — P. 179-186.

8. McKhann G., Drachman D., Folstein M., et al. // Neurology. -1984. — Vol. 34. — P. 939-944.

9. Morris J. C. // Neurology. -1993. — Vol. 43. — P. 2412-2413.

10. National Institute of Mental Health: 12-CGI. Clinical Global Impression. In: Guyo, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rev. Ed. Rockville, Maryland., 1976, P. 217-222.

11. Reisberg В., Ferris S. H., de Leon M. J., et al. — Am. J. Psych. -1982. — Vol. 139. — P. 1136-139.

12. Rosen W. C., Mohs K. C., Davis K. Z. // Am. J. Psychiatry. -1984. — Vol. 141. — P.1356-1364.

13. Ruether E., Ritter R., Apecechea M., et al. // Pharmacopsychiat. -1994. — Vol. 27. — P. 32-40.

14. ShimazuS., TachikawaN., IwamotoN., et al. //Neurobiology of Aging. -1992. — Vol. 13 (Suppl. 1). — P. 50.

15. Suchanek-Frohlich H. and Wunderlich E. // Neuropsychiatrie. -1986. — Vol. 1, № 1. — P.45-48.

16. WindischM., Albrecht E., EggenreichU., et al. //Neurobiology of Aging. -1992. — Vol. 13 (Suppl. 1). — P. 133.