СНЕДКОВА Лариса Владимировна

НИФЕДИПИН КАК СРЕДСТВО ПРОФИЛАКТИКИ РЕЦИДИВОВ АФФЕКТИВНЫХ И ШИЗОАФФЕКТИВНЫХ ПСИХОЗОВ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Проблема поиска эффективных средств превентивной терапии фазно протекавших аффективных психозов остается одной из важнейших проблем современной психофармакотерапии. Актуальность этой проблемы диктуется значительной распространенностью аффективной патологии в населении. По данным А. С. Киселева и З. Г. Сочневой (1988) доля аффективных психозов среди всех психических заболеваний составляет 5,3 %. а от 114 до 30 % падает на шизоаффективный психоз (А. В. Семке, 1988, Marneros Д., 1989). Степень социальной адаптации больных аффективными психозами в значительной мере зависит от частоты возникновения, степени тяжести и длительности фаз/приступов в динамике болезни, поэтому особенно важным является адекватный выбор средств их вторичной профилактики.

К настоящему времени признанными профилактическими препаратами являются соли лития и некоторые антиконвульсанты (карбамазепин. вальпроат натрия). Однако, по данным разных авторов, 10—67 % больных не реагируют на традиционное профилактическое лечение литием (Р. Я. Вовин, А. Г. Дигилов, 1984. Е. Г. Костюкова, 1989, Ananth, Pecnold, 1978 и др.). Кроме того, при лечении солями лития часты побочные явления и осложнения, требующие отмены терапии, они нередко тяжелы и необратимы (Ю. Л. Нуллер, И. Н. Михаленко, 1988): это нарушения концентрационной Функции почек. Функции щитовидной железы, крупноразмашистый тремор, ожирение, а также субъективное впечатление ухудшения памяти и внимания, снижения двигательной и творческой активности (феномен так называемого «автоматического существования» (Arnold, 1974; Huller-Oerlinghausen, 1982).

В последние десятилетия определенные перспективы показало использование с превентивной целью антиконвульсантов. Положительный эффект карбамазепина наблюдается, по данным разных авторов, в 73.3-88.9 % случаев (Е. Г. Костикова. 198Э, С. Н. Мосолов, 1991). Кроме того, с помощью карбамазепина удастся добиться превентивного эффекта у 30-65 % больных, резистентных к солям лития (Р. Я. Вовин. А. Г. Дигилов А. И. Скорик, 1984, Е. Г. Костюкова, 1989. Faucet L.J., Kravitz Н. M. 1985). Эффективность профилактического действия вальпроата натрия несколько ниже карбамазепина и составляет, по данным разных авторов. 41-64,3 % (П. С. Беляев. Н. ft. Мазаева, 1990. С. Н. Мосолов.1991). В то же время побочные действия антиконвульсантов менее серьезны и не столь часты по сравнению с солями лития. Тем не менее, серьезной помехой профилактической терапии антиконвульсантами являются такие побочные явления, как упорная тошнота, сонливость, мышечная слабость, ватность походки, смазанность речи, возникающие у довольно значительного числа больных, а также возможность развития агранулоцитоза, делириозных состояний, особенно нередких при сочетании карбамазепина с трициклическими антидепрессантами (Е. Г. Костюкова, 1989. Р. Я. Бовин, Кюне Г.Е., 1989).

Все сказанное говорит о том, что существует довольно большая группа больных аффективными психозами, для которых традиционные методы профилактики рецидивов болезни являются либо малоэффективными, либо ограниченными из-за выраженных побочных явлений, что обусловливало необходимость поиска новых альтернативных превентивных средств.

В конце 80-х гг. появились первые сообщения о возможности использования с превентивной целью блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция). Применение их в качестве средства вторичной профилактики фазных аффективных психозов имело теоретическое обоснование, позволяющее предполагать, что, во-первых, механизмы их действия согласуются с патогенетическими механизмами аффективных расстройств, а во-вторых, что они могут оказывать, подобно солям лития и карбамазепину, тимостабилизирующий эффект, воздействуя при этом на «киндлинг»-процессы (В. Л. Козловский, 1994. Ballenger J. C., Post R. H., 1980). В этих целях исследовался верапамил (Citlin M. J.. Heiss J.. 1984, Barton B. M., Gitlin. H. J.. 1987. Prien R. F.. Selenberg A. J., 1989). но эти исследования проводились на малочисленных группах больных с фазовыми аффективными расстройствами. Данных о применении нифедипина в качестве профилактического средства при аффективных психозах в доступной нам литературе не обнаружено, имеется лишь сообщение о его высокой антиманиакальной активности (Guldsteiri J. A., 1984). Привлекает и то, что большинство исследователей подчеркивают хорошую переносимость нифедипина, в том числе при длительном применении (H. fl Мазур, 1988, С. И. Марцевич, 1990, О. М. Елисеев, 1990. и др.). Установлено также, что нифедипин, в отличие от верапамила, не оказывает угнетающего влияния на проводящую систему сердца (О. М. Елисеев, 1990, Russel R. P., 1988 и др.), серьезные побочные эффекты нифедипина описаны как единичные и обычно при использовании его высоких доз (120 мг/день) у больных с уже имеющейся сердечно-сосудистой патологией (Opie L. H., 1990).

Все эти данные послужили предпосылкой правомерности попытки использования и актуальности изучения превентивных и терапевтических свойств нифедипина при лечении фазно протекающих аффективных психозов.

 

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящей работы были научный анализ и апробация метода профилактики рецидивов фазно протекающих аффективных и шизоаффективных психозов нифедипином на основе изучения его психотропных свойств. В исследовании ставились следующие задачи:

1. Описание лечебного воздействия нифедипина на аффективные фазовые расстройства и их терапевтическую динамику;

2. Изучение эффективности нифедипина при профилактике рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов;

3. Определение показаний для профилактического лечения нифедипином больных аффективным и шизоаффективным психозами;

4 Сравнительная оценка превентивной активности нифедипина у больных с резистентностью к карбонату лития и карбамазепину;

5. Определений клинических и фармакокинетических прогностических показателей эффективности нифедипина при профилактике рецидивов аффективного и шизоаффективного психозов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для решения поставленных задач обследовано 55 больных, среди которых было 33 пациента с аффективным и 22 — с шизоаффективным психозами, диагностированными в соответствии с критериями МКБ-10. Все больные к началу исследования были в возрасте от 18 до 67 лет (средний возраст – 42,9±З,7 года). Один пациент был снят с лечения через 2 месяца приема нифедипина в связи с побочными явлениями, в результате в научный анализ превентивных свойств нифедипина включено 54 больных. Все больные обследовались лично автором стационарно в Самарской психиатрической больнице No 1 или амбулаторно в Самарском городском и областном психоневрологических диспансерах. Организация исследования и научный анализ данных осуществлялись в клиническом отделении эндогенных психических расстройств и аффективных состояний НИИ клинической психиатрии Научного центра психического здоровья Российской АМН.

В соответствии с задачами исследования сформировано три группы больных: 1 группа (21 человек) получавших превентивную терапию впервые, 2 группа (26 человек) – больные, получавшие в период, непосредственно предшествующий лечению нифедипином (в контрольном периоде) профилактическую терапию карбонатом лития, и 3 группа (7 человек) больных, получавших в контрольном периоде превентивную терапию карбамазепином. Во вторую и третью группу отбирались пациенты, у которых профилактический аффект карбоната лития или карбамазепина был незначительным, либо имелись побочные явления, мешавшие дальнейшему проведению превентивной терапии в оптимальном режиме. Средний возраст, средняя длительность болезни и распределение по диагнозу (аффективный психоз и шизоаффективный психоз) были приблизительно одинаковыми во всех трех группах.

Но условиям отбора материала, длительность болезни до начала лечения нифедипином была не менее 2-х лет при наличии не менее 1 фазы/приступа в год в контрольном периоде. С учетом рекомендаций кардиологической комиссии Фармакологического комитета МЗ РФ перед началом лечения нифедипином и в процессе профилактической терапии регулярно проводился контроль показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы: определялись АД, пульсовые характеристики, данные ЭКГ. Ни у кого из больных 1-3 групп перед назначением нифедипина не имелось выраженной сомато-неврологической патологии, за исключением осложнений лечения карбонатом лития (нарушение концентрационной функции почек). 10 больных (18,5 %) страдали гипертонической болезнью в стадии компенсации и при обострениях принимали соответствующую гипотензивную терапию.

В исследовании использовался отечественный препарат нифедипина фенигидин или его польский аналог кордафен. выпускаемые в таблетках по 10 мг. Суточная доза нифедипина подбиралась индивидуально: лечение начиналось обычно с пробной дозы 20 мг в сутки, в дальнейшем, в зависимости от степени терапевтического эффекта и соматического состояния больного, суточная доза в течение полугода наращивалась не более чем до 80 мг и распределялась в 2-3 приема. У большинства больных суточная доза нифедипина составляла 20-30 мг., т. е. была ниже обычно применяемых доз в кардиологической практике. Длительность лечения нифедипином была от 1 до 3 лет, у большинства больных — у 88,8 % — она составляла 2 года и больше.

У 38 из 55 больных (69,1 %) нифедипин впервые назначался на высоте фаз/приступов или в начальном их периоде. У этих больных, наряду с противорецидивным, определялся также и лечебный эффект нифедипина. Остальные 17 пациентов (30,9 %) начинали прием нифедипина во время начинающегося регресса симптоматики фаз/приступов или во время ремиссии.

Использовались клинико-психопатологический, клинико-статистический и клинико-фармакокинетический методы исследования. Инструментами исследования являлись: клиническое наблюдение и описание, стандартизированная карта НЦПЗ РАМН для квантифицированной оценки динамики клинических показателей на профилактической терапии аффективных фазовых расстройств, оценочные шкалы Бека-Рафаельсона (для маниакальных симптомов), Гамильтона (для признаков депрессии) и краткая психиатрическая оценочная шкала (BPRS). С помощью оценочных шкал определялись выраженность аффективной и сопутствующей ей психопатологической симптоматики в фазах/приступах на разных этапах лечения нифедипином.

Оценка профилактического эффекта нифедипина проводилась путем сравнения клинических показателей динамики заболевания в контрольном и экспериментальном периодах, равных у каждого больного по продолжительности. Сравнение проводилось по таким показателям, как суммарная длительность и частота фаз/приступов, их средняя продолжительность и те же показатели отдельно для маниакальных (гипоманиакальных) и депрессивных (субдепрессивных) фаз/приступов. Проанализированы также и такие показатели, как количество госпитализаций, количество и качество ремиссий. С учетом разной длительности профилактического лечения у каждого из больных все указанные показатели для корректности их сопоставления рассчитывались на 1 больного в год и определялись поэтапно через 6, 12 и 24 месяца профилактической терапии. Эффективность профилактического действия нифедипина оценивалась по 3-балльной системе по значению коэффициента отношения показателей частоты и суммарной длительности фаз/приступов по окончании лечения к таковым до его назначения. Как значительный расценивался эффект при значении коэффициента для обоих показателей до 0,3; как хороший — при значении коэффициента для обоих показателей или по одному из них в приделах 0,31-0,75; отсутствие эффекта или незначительный эффект определялся в тех случаях, где значение коэффициента эффективности по обоим показателям было от 0,76 до 1,0 и больше.

Компьютерная обработка результатов исследования проводилась с использованием стандартных методов статистического анализа в Самарском аэрокосмическом университете при участии доктора физико-математических наук, профессора Ю. П. Ратиса.

Для определения предикционной значимости фармакокинетических показателей нифедипина исследовались концентрации нифедипина и его метаболитов в плазме у 23 больных. Старший научным сотрудником Розовой Г. И. в лаборатории клинической психофармакологии и фармакокинетики (зав. — проф. В.И. Горьков) НЦПЗ РАМН проводился корреляционный анализ профилактического аффекта нифедипина с клиническими и фармакокинетическими параметрами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ.

Впервые в научной практике проанализированы психотропные свойства антагониста кальция нифедипина. установлены особенности его лечебного и превентивного действия на аффективные фазовые расстройства, обоснованы перспективы его применения для профилактики рецидивов аффективного и шизоаффективного психозов. Установлено, что по профилактической эффективности нифедипин сопоставим с солями лития и карбамазепином. Проанализированы и клинически обоснованы дифференцированные показания к назначению нифедипина с учетом его психотропных свойств. Проведена оценка эффективности и обоснована возможность его выбора для улучшения профилактического эффекта солей лития и карбамазепина при недостаточном клиническом эффекте или непереносимости традиционных противорецидивных препаратов. Описаны гармоничный и дисгармоничный виды обратной динамики аффективных расстройств в фазах/приступах на лечении нифедипином при их разной психопатологической структуре. Определена возможность предикции ориентировочного профилактического эффекта нифедипина на первых этапах лечения с помощью клинических и фармакокинетических данных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Полученные в результате проведенного исследования клинические данные позволяют использовать нифедипин как средство противорецидивной терапии аффективных и шизоаффективных психозов с учетом спектра его психотропного действия, что расширяет возможности проведения профилактики рецидивов этих заболеваний. Описан оптимальный режим проведения вторичной профилактики аффективных фазовых расстройств с использованием нифедипина, определены его эффективные суточные дозы и предпочтительные показания к превентивному назначению нифедипина, включающие аффективный биполярный психоз с преобладанием маниакальных состояний или с равномерной представленностью аффективных фаз общего полюса в его картине. Установлена малая токсичность нифедипина при длительном его применении и очевидная профилактическая активность, которые позволяют рекомендовать его как препарат выбора в случаях индивидуальной непереносимости солей лития и карбамазепина или в случаях терапевтической резистентности к традиционным методам вторичной профилактики аффективных и шизоаффективных психозов.

ПУБЛИКАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании Самарского общества психиатров (декабрь 1993 г.), на конференции с международным участием в г. Томске (октябрь 1993 г.), на XIX международном конгрессе по психофармакологии в Вашингтоне (май 1994 г.), на VII Европейском конгрессе по психофармакологии в Иерусалиме (октябрь 1994 г.). на XII съезде психиатров России (ноябрь 1995 г.). Основные результаты исследования отражены в 6 публикациях, список которых приводится в конце автореферата. Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции НИИ клинической психиатрии НЦПЗ РАМН 25 января 1996г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста и содержит введение, 5 глав (1-обзор литературы, 2-характеристика материала и методы исследования, 3-анализ превентивных свойств нифедипина в группе больных, ранее профилактического лечения не получавших, 4-анализ профилактического действия нифедипина у больных с предшествующей превентивной терапией карбонатом лития и карбамазепином, 5-дифференцированная оценка профилактических свойств нифедипина и вопросы прогноза профилактического эффекта нифедипина), заключение, выводы, указатель цитируемой литературы из 106 библиографических источников (из них 45 отечественных и 61 зарубежных). Работа содержит 50 таблиц, 4 рисунка и 3 клинические иллюстрации в Приложении.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В результате проведенного исследования было обнаружено, чти профилактический эффект нифедипина в группе больных, ранее превентивной терапии не получавших (1 группа) был положительным у 76,2 % пациентов, т. е. противорецидивная активность нифедипина оказалась сопоставимой с известной по данным литературы противорецидивной активностью карбоната лития и карбамазепина (М. Е. Вартанян с соавт., 1994. Р. Я. Бовин, 1994, С. Н. Мосолов. Е. Г. Костюкова, М. В. Кузовкова,1994). В 9,5 % случаев эффект нифедипина был значительным, в 66.7 % - хорошим. У 23.8 % больных профилактический эффект нифедипина отсутствовал или был незначительным. В целом по обследуемой группе имело место достоверное снижение суммарной длительности и частоты фаз/приступов (см. таблицу 1). При этом наблюдалось возрастание доли длительности и количества фаз, не достигающих психотического уровня, т. е.. наблюдался переход болезни на субклинический уровень. Последнее подтверждается и данными об урежении госпитализаций на 41.8 %.

Более заметные изменения клинических показателей касались фаз/приступов маниакального полюса. Доля длительности маниакальных состояний, протекающих на субклиническом уровне, увеличились вдвое, а доля их количества - почти на одну треть. Аналогичные показатели для депрессий увеличились только на 5,4 % и на 10 % соответственно.

У респондеров динамика клинических показателей, свидетельствующая о профилактическом действии нифедипина и его направленности, по сравнению со всей 1 группой больных, была представлена более отчетливо: его большее редуцирующее действие распространялись как на большие аффективные синдромы, так и на их субклинические проявления. Наряду с предпочтительным влиянием на маниакальные расстройства здесь более заметным был переход и депрессий на субклинический уровень по показателям как длительности, так и частоты амбулаторных фаз. У 41,7 % больных к концу экспериментального периода отмечалось улучшение качества ремиссий: исчезновение или ослабление наблюдавшихся прежде в ремиссиях до лечения нифедипином различных психопатологических расстройств (явлений реактивной лабильности, аутохтонных колебаний настроения). Улучшались показатели степени социально-трудовой адаптации и профессиональной занятости.

Лучше на профилактическое лечение нифедипином реагировали больные аффективным психозом, по сравнению с шизоаффективным: положительный эффект наблюдался, соответственно, в 83,3 % и 66,7 % случаев. У 84,6 % больных с биполярным типом аффекта в течении заболевания наблюдался значительный и хороший эффект от лечения нифедипином. При монополярном же типе значительного аффекта вообще не наблюдалось, а хороший эффект составил 62,5 %, причем имела место тенденция к несколько лучшему результату при маниакальном монополярном типе течения, чем при депрессивном (соответственно 66,6 % и 60,0 % положительного эффекта).

Помимо положительного профилактического воздействия нифедипина на показатели динамики заболевания отмечалось его отчетливое влияние на интенсивность и характер психопатологических проявлений в фазах/приступах, особенно маниакального полюса (см. таблицу 2).

Терапевтическая динамика аффективной симптоматики прослеживалась в тех фазах/приступах, во время которых было начато лечение нифедипином (18 больных) или в первых фазах/приступах, возникших на фоне профилактического лечения нифедипином, назначенного первоначально в ремиссии (3 больных), 5 из этих больных получали нифедипин в качестве монотерапии, у остальных нифедипин назначался дополнительно к другим психотропным препаратам (антидепрессанты и нейролептики), которые были недостаточно аффективными, но при добавлении нифедипина продолжали назначаться в прежнем режиме.

Обратная динамика аффективной симптоматики у этих больных носила неоднозначный характер и протекала в виде гармоничного или дисгармоничного ее регресса, характер ее был тесно связан со структурой аффективного синдрома. Дисгармоничный регресс

Таблица 1. Динамика клинических показателей болезни на профилактическом лечении нифедипином (на 1 больного в год)(в %).

Клинические показатели

Контрольный период (100 %)

0,5 года

1 год

2 года

суммарная длительность фаз/приступов(в неделях)

18,25±2,45

< на 24,4

< на 35,0

< на 32,1

— маниакальных

10,28±3,28

< на45,5

< на 34,2

< на 44,0

(в т. ч. гипоманиакальных)

0, 88±0,73

> на 81,8

> на 137,5

> на 17,0

— депрессивных

7,90±1,93

< на 31,5

< на 37,3

< на 16,5

(в т. ч. субдепрессивных)

3,78±1,63

< на 36,5

< на 40,7

< на 7.9

Общее количество фаз/приступов

1,90±6.16

< на 3,8

< на 10,0

< на 21 Д

-маниакальных

0,91±0.18

< на 14,3

< на5,5

< на 30,8

(в т. ч. гипоманиакальных)

0,16±0,08

> на 12,5

> на 162,5

0

-депрессивных

1,00±0,20

> на 14,0

< на 14,0

< на 13,0

(в т. ч. субдепрессивных)

0,44±0,18

> на72,7

> на 9Д

> на 6,8

Таблица 2. Изменение интенсивности аффективной симптоматики фаз/приступов в процессе профилактического лечения нифедипином (в %). а=0,95, Т (N, a)=2,3, где а- доверительная вероятность, N- число степеней свободы, Т- критерий Стьюдента.

Интенсивность симптомов (в баллах)

В начале лечения нифедипином (100 %)

0,5 года

1 год

2 года

Интенсивность маниакальной симптоматики (по шкале Бека— Рафаэльсона)

24,67±5,41

< на 20,3

< на 38,8

< на 52,1

Интенсивность депрессивной симптоматики (по шкале Гамильтона)

23,63±6,69

< на 36,0

< на 44,4

< на 39,7

Интенсивность психопатологической симптоматики по шкале BPRS

34, 78±5,2

< на 7,4

< на 13,7

< на 22,4

преобладал над гармоничным и наблюдался при депрессиях в 66,7 % случаев, а при маниях — в 98, З%. Гармоничная редукция симптоматики происходила чаще при тревожных депрессиях, при «классических» и гневливых маниях и при маниях с «конгруэнтным» аффекту бредом, когда все компоненты аффективного состояния редуцировались относительно равномерно. При сенестоипохондрических депрессиях, маниях с неаффективным характером бреда, а также при непродуктивной мании наблюдался только дисгармоничный, неравномерный регресс расстройств. При дисгармоничном регрессе маниакальных состояний в первую очередь осуществлялось седативное влияние нифедипина на собственно аффективный компонент синдрома и на идеаторное возбуждение («скачка идей»). Моторная гиперактивность сохранялась более длительное время. У 2-х пациентов выход из маниакальной фазы происходил через этап смешанного состояния. При дисгармоничной редукции симптомов депрессий первыми уменьшались проявления тревоги и связанные с ней в картине синдрома соматовегетативные и ажитированные расстройства, а собственно депрессивный аффект, сниженная активность сохранялись дольше. В целом, больший положительный терапевтический эффект нифедипина наблюдался при маниакальных синдромах, близких к «классическим», и при депрессиях с выраженным компонентом тревоги в рамках аффективного психоза. Т.е. в спектре психотропной активности нифедипина, помимо превентивного эффекта, прослеживалось его седативное влияние на компоненты аффективных состояний обоего полюса, более заметное при лечении маниакальных расстройств.

Побочные явления нифедипином в 1 группе больных наблюдались только в 4 случаях и выражались в появлении головной боли, головокружения, сухости во рту. У всех этих пациентов побочные явления обнаруживались на всем протяжении профилактической терапии, были выражены незначительно, и не требовали отмены лечения. У 2 больных они отмечались только в первые недели приема нифедипина. Во 2 и 3 группах больных положительный профилактический эффект нифедипина наблюдался в 65,4 % и 42,3 % соответственно.

Анализ изменений клинических показателей заболевания во 2 группе больных показал, что по сравнению с контрольным периодом на литиевой профилактике, к концу экспериментального периода значительно (на 46,6 %) уменьшилась суммарная длительность фаз/приступов и их количество (на 31,7 %) и наблюдалось заметное увеличение доли длительности и доли количества аффективных состояний непсихотического уровня. В отличие от 1 группы больных, во 2 группе не наблюдалось существенного различия в редуцирующем влиянии нифедипина на аффективные фазы/приступы разной полярности, а увеличение значений клинических показателей субдепрессий по отношению к общим показателям депрессий было даже более выраженным, по сравнению с маниакальными состояниями. Во 2 группе больных эффективность нифедипина как при аффективных так и при шизоаффективных психозах в целом примерно совпадала (количество респондеров составляло 62.5 % и 707. соответственно), но при шизоаффективных психозах среди респондеров преимущественным был хороший эффект профилактической терапии нифедипином, а при аффективных психозах — значительный эффект.

При оценке динамики интенсивности психопатологической симптоматики в фазах/приступах в процессе лечения нифедипином во 2 группе больных было обнаружено более значительное уменьшение выраженности маниакальной симптоматики, по сравнение с депрессивной. При этом мании становились более «типичными» по проявлениям, по сравнению с маниакальными состояниями у тех же больных в контрольном периоде на приеме солей лития. Во время редукции депрессивных фаз/приступов преобладания в воздействии нифедипина на проявления тревоги, в отличие от 1 группы больных, НЕ наблюдалось. По сравнению с депрессивными состояниями, возникавшими на фоне профилактического лечения карбонатом лития, на фоне лечения нифедипином больные в депрессивных фазах были менее тоскливыми, меньше жаловались на неопределенный внутренний дискомфорт, уменьшались соматические проявления депрессии.

Побочные явления нифедипина у больных 2 группы наблюдались в 26,9% случаев. Отмечались как единичные головная боль, отеки нижних конечностей, чаще — сухость во рту. У 1 больного наблюдалось обострение хронического иридоциклита, потребовавшее временной отмены нифедипина и соответствующего лечения, после чего профилактическая терапия нифедипином была возобновлена и побочные явления больше не возникали. У 4 пациентов жалобы на сухость во рту и головную боль отмечались только в первые дни приема нифедипина и прошли спонтанно, без изменения режима терапии. У других 2 больных побочные явления (сухость во рту, пастозность голеней) возникли на втором году приема нифедипина, были стойкими и потребовали уменьшения дозы нифедипина до 20 мг/сутки, после чего стали менее выраженными. Побочные явления и осложнения на лечении карбонатом лития (нарушение почечных функций, отеки, диспептические расстройства), которые отмечались у 69,2% больных, после перевода на лечение нифедипином обошлись или заметно уменьшились. Следует подчеркнуть, что 1 больной, который был снят с программы на 2 месяце лечения нифедипином из-за побочных явлений (головная боль, головокружение), в контрольном периоде получал соли лития.

В 3 группе больных, получавших в контрольном периоде карбамазепин, за время профилактического лечения нифедипином также отмечалось заметное уменьшение общей длительности пребывания в болезненном состоянии и уменьшение длительности фаз/приступов обоих полюсов. При этом несколько увеличилось количество депрессий, т. е. депрессии стали более частыми и короткими (средняя длительность одной депрессивной фазы/приступа уменьшилась на 43,7%). Особенно выраженным здесь был переход маниакальных состояний на субклинический уровень но сравнению с контрольным периодом профилактической терапии карбамазепином, тогда как заметного перехода депрессий на субклинический уровень не отмечалось. Выяснилось снижение интенсивности психопатологической симптоматики фаз/приступов к концу экспериментального периода ни сравнению с начальным его этапом. Более значительным было уменьшение интенсивности маниакальной симптоматики (на 43.2 %). по сравнению с уменьшением выраженности депрессивной симптоматики (на 15,4 %).

Так же как и в 1 группе больных, почти в половине случаев во 2-ой и в 3-ей группах к концу экспериментального периода на приеме нифедипина улучшились показатели качества ремиссий.

В третьей группе больных побочные явления наблюдались у 3 человек (42, Я%)| были выражены умеренно к виде головокружения, сухости во рту, субъективного чувства легкости в теле. 9 1 пациента потребовалось уменьшение суточной дозы нифедипина с 60 до 30 мг., после чего побочные явления прошли и в дальнейшем не возобновлялись. Побочные эффекты карбамазепина, наблюдавшиеся в контрольном периоде у 71.4 % этих больных, после его отмены полностью исчезли.

Следует отдельно отметить, что ни у кого из больных 1-3 групп в процессе лечения нифедипином не отмечалось патологических изменений гемодинамики и показателей ЗКГ. в том числе и интервала P-Q. У большинства больных, страдавших гипертонической болезнью I стадии, на превентивном лечении нифедипином отмечалась стабилизация АД без дополнительной гипотензивной терапии и уменьшение связанных с этой болезнью симптомов (головных болей, болей в сердце), что нередко сопровождалось улучшением их психического состояния.

В. целом, оценивая реализацию профилактического аффекта нифедипина в динамике, на разных этапах экспериментального периода, можно отметить, что процентное соотношение респондеров и нон-респондеров на протяжении этих этапов менялось незначительно. Процент респондеров составлял 69.3 % на I этапе экспериментального периода (0,5 года), 70.4 % — на 2 этапе (1 год) и 66,7% — на 3 этапе (3 года). При этом. 90,6% больных аффективным психозом и 60,9% больных шизоаффективным психозом получали нифедипин в дозе 20-30 мг. в день. Попытка с помощью увеличения суточной дозы нифедипина улучшить его профилактический эффект у 39,1 % больных шизоаффективным психозом и у 9,4 % больных аффективным психозом через полгода от начала лечения, как правило, была безуспешной. Методом корреляционного анализа также обнаружена отрицательная корреляция между эффектом нифедипина и его дозой (коэффициент корреляции г=-0,383, р<5 %). эти данные подтвердили клиническое наблюдение о нецелесообразности увеличения дозы нифедипина для повышения его превентивной активности: недостаточный его эффект на дозе 30 мг/сутки позволял прогнозировать тенденции к недостаточному профилактическому эффекту нифедипина и в дальнейшем.

Приведенные ранее данные о лучшем профилактическом эффекте нифедипина у больных биполярным аффективным психозом по сравнению с шизоаффективным, а также при доминировании маниакального полюса аффективных расстройств в картине болезни могут быть привлечены в качестве предикторов последующего положительного эффекта. Проведенный анализ корреляций между степенью профилактического эффекта нифедипина и другими клиническими показателями обнаружил ряд других статистически значимых признаков, которые такие могут рассматриваться в качестве показателей прогноза профилактической эффективности нифедипина. Установлены отрицательные, корреляции между выраженностью предшествующих приобретенных изменений личности и эффектом нифедипина (r= -0.41, p<0,05), между эффектом нифедипина и общей продолжительностью фаз/приступов за весь анамнез (г=-0.05. р<0,05). У больных аффективным психозом аффект нифедипина был выше у женщин, чем у мужчин (р<0.05). У всех пациентов аффект нифедипина бил выше при биполярном типе течения (р<0,05).

Анализ фармакокинетических показателей обнаружил тенденцию к более высокому содержанию нифедипина и его метаболита нитропиридина к плазме респондеров по сравнению с нон—респондерами. Эти результаты, полученные в самом начале приема нифедипина. также могут быть использованы при выборе решения о целесообразности назначения длительного лечения нифедипином в профилактических целях.

ВЫВОДЫ.

1. Блокатор кальциевых каналов нифедипин, будучи по основному назначению кардиологическим препаратом, при средней суточной дозе 20-30 мг. обнаруживает также психотропные свойства, которые проявляются как в лечебном, так и в превентивном действии на аффективные фазовые/приступные расстройства.

2. Лечебный эффект нифедипина проявляется как седативный при разной полярности аффекта, однако более выражено его антиманиакальное действие: степень снижения интенсивности маниакальной симптоматики достигает 52,2%, а депрессивной — 39,7%.

2.1. Седативное лечебное воздействие нифедипина направлено преимущественно на собственно аффективный и идеаторный компоненты маниакальной триады и на симптомы тревоги, выраженность этих расстройств на лечении нифедипином снижалась на 34,3, 34.1 и 41,4 % соответственно.

2.2. Редукция симптомов маниакального состояния под воздействием нифедипина наступает уже на второй неделе терапии и, как правило, вдвое опережает редукцию депрессивной симптоматики.

2.3. Закономерности обратного развития аффективных расстройств в фазах/приступах при применении нифедипина неоднозначны. При «классических» аффективных синдромах, особенно в рамках аффективного психоза, редукция компонентов триады аффективного состояния происходит равномерно и носит гармонический характер. При атипичных аффективных синдромах, как правило, в картине шизоаффективного психоза обратная динамика аффективной симптоматики имеет дисгармонический характер с тенденцией к последующему формированию смешанного состояния на выходе из фазы/приступа.

3. Нифедипин обнаружил отчетливый превентивный эффект у 76,2% больных и по показателю профилактической активности оказался сопоставимым с эффективностью традиционных нормотимиков — солей лития и карбамазепина,

3.1. Под влиянием профилактического воздействия нифедипина на 32,1 % уменьшается суммарная длительность аффективных фаз/приступов, на 21,1% снижается их частота при одновременным увеличении доли аффективных фаз субклинического уровня, почти вдвое урежается количество госпитализаций (на 41,6%).

3.2. Противорецидивное действие нифедипина направлено, в первую очередь, на редукцию маниакального полюса фаз/приступов, но обнаруживается также, хотя и в меньшей степени, в отношении рецидивов депрессивных фазовых расстройств.

4. Побочные эффекты превентивного лечения нифедипином имеют место лишь у пятой части больных (в 19%), развиваются на всех этапах профилактического лечения, но не носят характера осложнений и не требуют изменения режима лечения.

Н. Нифедипин как средство превентивной терапии аффективных фаз/приступов большую эффективность обнаруживает при биполярном аффективном психозе по сравнению с монополярным его типом и шизоаффективным психозом, и может рекомендоваться как при преобладании в картине болезни аффективных расстройств маниакального полюса, так и при равномерной представленности в динамике болезни маниакальных и депрессивных фаз/приступов.

6. Превентивные свойства нифедипина и малая токсичность позволяют рекомендовать его в случаях недостаточной профилактической эффективности, резистентности и непереносимости традиционных нормотимиков — солей лития и карбамазепина, и повысить их низкий профилактический эффект на 65,4 и 42,9 % соответственно.

6.l. При переводе больных на профилактическое лечение нифедипином частота побочных эффектов по сравнению с таковыми при превентивной терапии карбонатом лития и карбамазепином снижалась соответственно на 42.3 и 28,5%, а их выраженность — на 12,5 и 21,9%, что обеспечивает в этих случаях преимущество нифедипину перед указанными нормотимиками и определяет его выбор.

7. В качестве клинических показателей положительного превентивного эффекта нифедипина могут рассматриваться нозологическая принадлежность к аффективному психозу, биполярный тип течения с преобладанием маниакальных фаз/приступов, относительно небольшая их суммарная длительность на предшествующих этапах болезни, отсутствие или слабая выраженность приобретенных личностных изменений перед назначением нифедипина.

7.1. По эффекту нифедипина в первые полгода профилактического лечения можно предположить характер противорецидивного ответа в дальнейшем: отсутствие превентивного эффекта нифедипина в первые полгода терапии скорее всего может информировать о нецелесообразности его продолжения.

7.2. Более высокая концентрация в плазме нифедипина и его метаболита нитропиридина у респондеров по сравнению с нон-респондерами предполагает возможность привлечения фармакокинетических показателей в качестве предикторов положительного профилактического ответа нифедипина.

8. Противорецидивные свойства нифедипина позволяют оптимизировать поиск новых методов превентивной терапии аффективных фазовых расстройств и расширить номенклатуру класса тимостабилизаторов в классификации психотропных соединений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Особенности динамики аффективных состояний в процессе профилактической терапии нифедипином.//В сб.«Профилактика нервно-психических заболеваний. Материалы конференции с международным участием.» Томск. 1993 г., с.197-199.

2. Некоторые подходы к оптимизации методов профилактической терапии аффективных психозов.(в соавт. с Г. И. Пантелеевой. В. П. Раюшкиным).// Материалы ХП с«езда психиатров России. М.. 1Э95г.. с.542-543.

3. Using of Nifedipine in the Relapses Prevention of affective and Schizoaffective Psychoses С with G. Panteleyeva). //Neuropsychopharmacology. v.10. No 3S/part 2. Hay 1994. XIX CINP. Washington II. C., Sappleaent, part 2. p-174-131. ii.24f) S.

4. Influence nf Nifedipine on the clinical picture of endogenous affective disorders (with t. P. Panteleyeva). // European Psychopharmacology (special issue of the VII ECNP. Jerusalem, Israel), v.4, No 3. 1994. p-1-3, p.289.

5. Опыт применения блокатора кальциевых каналов нифедипина для профилактики рецидивов аффективного и шизоаффективного психозов.// Журн. неврол. и психиатр, им. С. О. Корсакова, 1996. N!. с:.61-66.

6. Использование антагонистов кальции в качестве тимостабилизаторов (в соавт. с Г. П. Пантелеевой. В. Р. Раюшкиным).// Материалы Ш Национального Конгресса «Человек и лекарство». П.. 1996.(в печати).