Академия медицинских наук СССР
Всесоюзный научный центр психического здоровья
НИИ клинической психиатрии

 

Михеева Татьяна Викторовна

 

 

Клинико-иммунологические корреляции
при непрерывнотекущей шизофрении (на модели Т-лнмфоцитов-супрессоров)

 

 

 

14.00.18. - Психиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук

 

 

Москва -1990 г.
 

Работа выполнена в НИИ клинической психиатрии ВНЦПЗ  AMI1 СССР.
Научные руководители: доктор медицинских наук.
профессор М.Я.Цуцульковская;
кандидат биологических наук
Т.П.Секирина.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,
профессор Л.А.Стукалова;
доктор медицинских наук И.А.Козлова.
Ведущая организация - НИИ психического здоровья Томского научного центра АМН СССР
Защита состоится 8 апреля I99I г. в 13 часов на заседании специализированного совета Д 001.30.01 во Всесоюзном научном центре психического здоровья АМН СССР по адресу: 115522, Москва, Каширское шоссе, д.34.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ ПЗ АМН СССР.
Автореферат разослан 18 февраля  1991 г.
Ученый секретарь ученого совета
кандидат медицинских наук    Т.М.Лосева
 
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Исследование особенностей развития шизофрении - одна из основных проблем современной психиатрии. Являясь тяжелым и наиболее распространенным психическим заболеванием, шизофрения отличается полиморфизмом клинических и биологических проявлений. Современный этап в изучении данного заболевания характеризуется значительный расширением исследований, непосредственно направленных на выявление биологических процессов, определяющих возникновение и развитие шизофренического психоза.
Изучение состояния иммунной системы при шизофрении приведи к накоплению большого числа фактов, свидетельствующих о развитии в организме больных аутоиммунных реакций. Об этом говорят как выявленные в крови больных противомозговые антитела, так и обнаруженная в периферической крови популяция лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам мозга (Стукадова Л.А.,1969; Кодяскина Г.И.,1972; Тоомаспозг Л.Ю.. 1980; Jankovlc B.D.. I960). Полученные экспериментальные данные стали основой для создания аутоиммунной гипотезы шизофрении.
Современные достижения фундаментальной иммунологии позволяет говорить о том, что ведущая роль в развитии аутоиммунных нарушений принадлежит Т-системе иммунитета. При этом, наиболее важное значение в поддержании иммунологического гомеостазе организма придается субпопуляции Т-супрессорных клеток. Показано, что Т-супрессоры тормозят дифференцировку В лимфоцитов в плазматические клетки, обеспечивая
 
 
становление толерантности к аутоантигенам, подавляют синтез неспецифических антител, дефицит и/или снижение функциональной активности супрессорных Т-клеток, нарушая гомеостаз, может привести к возникновению аутоиммунных реакций в организме. В связи с этим, изучение Т-лимфэцитов-суцрессоров у больных шизофренией приобретает особое значение.
Существующие на сегодняшний день данные о состоянии Т-супрессорной субпопуляции при шизофрении немногочисленны и противоречивы. Было показано как увеличение пропорции Т-супрессорных лимфоцитов (De Lisi L.E. ,1982), так и снижение количества этих клеток (Лосева Т.М.,1977; ZarraM М.,1979; Dvorakova М.,1980; Gangull R,,1989). Однако, в упомянутых работах исследователи ограничивались лишь констатацией факта изменения уровня Т-супрессоршх клеток. Причины, вызывающие подобного рода нарушения, не получили объяснения.
Необходимо также отметить, что до настоящего времени изучение Т-супрессорных клеток при шизофрении проводилось без учета клинических особенностей и динамики шизофренического процесса, иммуномодулирующего влияния психофармакотерапии. Практически отсутствуют работы, в которых исследуется соотношение клеточных субпопуляций в связи с такими важными клиническими параметрами как давность заболевания, степень прогредиентности, длительность манифестного и инициального периодов и т.д. Все это не позволяет в полной мере оценить значение наблюдаемых иммунологических отклонений и делает их малоинформатившми для клиницистов. В этом плане перспективным является использование метода клинико-иммунологических корреляций для изучения связи различных  иммунологических  отклонений  с  клиническими
 
параметрами болезни.
Практика лечения шизофрении показывает, что для значительной части больных характерно формирование терапевтической резистентности к традиционным методам лечения. Как известно, одним из механизмов возникновения резистентности является изменение иммунобиологической реактивности организма (Семенов С.Ф.,1984) и, в частности, снижение функциональной активности супрессорных клеток. В связи с этим, большую актуальность приобретает проблема использования иммуномодуляторов в комплексной терапии больных шизофренией. Возможно, что изучение этого вопроса позволит разработать новые, научно обоснованные подхода иммуннокоррекции и снижения терапевтической резистентности у больных шизофренией.
Цели и задачи исследования.. В связи с вышеизложенным, целью настоящего исследования явилось определение в периферической крови больных непрернвнотекущей шизофренией количества Т- и Т-супрессорных-лимфоцитов и изучение характера взаимосвязи этих показателей с некоторыми клиническими параметрами заболевания.
В работе были Поставлены следующие конкретные задачи:
1)    Определить количество Т-лимфоцитов-супрессоров в периферической крови больных непрерывнотекущей шизофренией, различающихся по степени прогредиентности патологического процесса.
2)    Исследовать взаимосвязи между некоторыми клиническими параметрами заболевания (возраст начала заболевания, длительность болезни, возраст на момент обследования, возраст манифестации психоза и возраст достижения конечного
 
 
состояния) и количественными показателями Т-клеточного иммунитета. Провести сравнительный анализ структуры клинико-иммунологических корреляций у больных с разной степенью прогредиентности шизофренического процесса.
3)    Выяснить причины и возможный механизм изменения
количественных показателей Т-клеточного иммунитета.
4)    Исследовать действие иммуномодулятора левамизола на
изучаемые иммунологические показатели и на эффективность
лечения больных шизофренией, состояние которых резистентно
к психотропной терапии.
Научная новизна и практическая ценность работы. Впервые было показано, что у больных непрерывнотекущей шизофренией изменение количественных показателей Т-клеточного иммунитета связано со степень» прогредиентности патологического процесса: у больных с малой прогредиентностью заболевания (вялотекущая шизофрения) отмечается количественный дефицит как Т-, так и Т-супрессорных лимфоцитов, в то время как у пациентов с большей степенью прогредиентности болезни (неблагоприятнотекушая шизофрения) снижено только количество супрессорных клеток.
С помощью кластерного анализа было выявлено, что у больных вялотекущей шизофренией существует прямая корреляционная зависимость между количеством Т- и Т-супрессорных лимфоцитов и длительностью патологического процесса. Такого рода данные в литературе отсутствуют.
Впервые получены результаты, свидетельствующие об обратимости выявленного уменьшения количества Т- и Т супрессорных лимфоцитов, что позволяет говорить не о количественном дефиците этих клеток, а о снижении их
 
функциональной активности, в результате чего данные клетки не могут быть выявлены методом розеткообразования. Установлено, что изменение розеткообразующей активности лимфоидных клеток больных шизофренией вызвано факторами сыворотки крови, имеющими иммуноглобулиновую природу.
Получены ноше сведения об ингибирующем действии проводимой психофармакотерапии на уровень Т-лимфоцитов-супрессоров.
Применение левамизола в комплексной психотропной терапии больных шизофренией привело к восстановлению исходно сниженных количественных показателей Т-клеточного иммунитета, что сопровождалось у больных вялотекущей шизофренией улучшением клинического состояния.
В связи с этим, важным научно-практическим результатом данного исследования является обоснование нового подхода к изучению механизмов становления терапевтической резистентности, характерной для многих больных шизофренией. Положительное влияние левамизола на клиническое состояние и иммунологические параметры больных вялотекущей шизофренией позволяют рекомендовать этот препарат для включения в комплексную терапию этой группы пациентов.
Апробация работы.- Работа была выполнена согласно плану научно-исследовательских работ ВНЦ ПЗ АМН СССР по теме "Клинико-иммунологические аспекты прогноза течения и эффективности терапии шизофрении"-81.00.2593. материалы диссертации доложены на Всесоюзном симпозиуме "Химия, фармакология и клиника нейролептиков" (Тарту. 1986); Второй международной конференции го нейроиммуномодуляции (Дубровник, Югославия, 1986); Восьмом всесоюзном съезде невропатологов и психиатров
 

 
 

 

 
(Воронеж, 1987); Восьмом европейском иммунологическом съезде (Загреб, Югославия,1987); межотделенческой научной конференции ВНЦ ПЗ АНН СССР (1 июня I990г.).
Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в советской и зарубежной печати.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов работы и их обсуждения, выводов и приложения. Работа изложена на 185 страницах машинописного текста, содержит 14 рисунков и 22 таблицы. Список литературы включает 235 статей отечественных и зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
материалы и методы исследования
В настоящей работе было обследовано 142 больных непрерывнотекущей шизофренией в возрасте от 17 до 54 лет. Все обследованные больные находились в клинических отделениях НИИ клинической психиатрии ВНЦ ГО АМН СССР и в отделениях городской психиатрической больницы №1 им. П.П.Кащенко. диагностическая оценка каждого случая осуществлялась в соответствии с классификацией форм шизофрении, принятой в ВНЦ психического здоровья АМН СССР (Снежневский А.В.,1963).
В исследование были включены две полюсные группы больных непрерывнотекущей шизофренией с началом заболевания в юношеском возрасте, различающиеся между собой по степени прогредиентности болезненного процесса.  Неблагоприятный
 
полюс составляла группа больных злокачественнотекущей (28 человек) и параноидной шизофренией (71 человек), а благоприятный - пациенты с вялотекущей шизофренией (43 человека).
Контрольную группу составили 159 психически и соматически здоровых донора в возрасте от 18 до 54 лет.
Лабораторное обследование больных в зависимости от целей исследования проводилось либо на фоне психотропной терапии, либо до начала лечения иди спустя 3 недели после отмены лекарственных препаратов.
При исследовании действия иммуномодулятора левамизола, препарат присоединяли к проводимому курсу психофармакотерапии. Левамизол назначался по 150 мг на прием. 2 раза в неделю, длительность лечения составляла 6 недель. Оценка состояния больных проводилась до начала применения препарата, в процессе лечения, непосредственно по окончании курса и через 2-3 месяца после прекращения приема левамизола. На основании этих данных определяли эффект проведения лечения, который оценивался по четырехбалльной системе, где выраженное улучшение состояния обозначалось 3 баллами, стойкое, но менее внраженное-2; незначительное-1; отсутствие улучшения - 0.
Одновременно с клиническими наблюдениями проводилось иммунологическое обследование больных. Для определения общего числа Т-лимфоцитов был использован метод спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Е-РОК). Количество супрессоршх Т-клеток в периферической крови больных шизофренией и здоровых доноров оценивалось путем розетко-образования с эритроцитами быка, сенсибилизированными IgG кролика (EA-POK)(Moretta L., 1977). Обработка лимфоцитов
 

 
 

 
проназой была выполнена по методу, описанному Jensen J. (1984), при этом использовалась проназа Е (Merck. ФРГ) в концентрации 1200 мг/мл. Эксперименты по обработке лимфоидных клеток сывороткой крови и ее отдельными фракциями проводились методом перекрестного инкубирования. С этой целью взвесь лимфоцитов больного шизофренией инкубировали в сыворотке крови здорового донора, а клетки психически здорового донора - в сыворотке крови больного шизофренией. Для исследования действия левамизола в условиях In vitro суспензк лимфоцитов инкубировали с равным объемом левамизола в различных концентрациях (0,01 мкг/мл и 50 мкг/мл). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием критерия Стъюдента (Рокицкий П.Ф., 1967) и непараметрического критерия Вилкоксона-Уитни-Манна (Гублер Б.В., 1978). При исследовании клинико-иммунологических взаимосвязей были расчитаны коэффициенты корреляции между клиническими и иммунологическими параметрами, совокупность которых была подвергнута кластерному анализу (Дюран Б., Оделл П., 1977). Статистическая обработка материала проводилась по специальным программам на микроэвм Seven S.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ
Определение количества Т и Т-супрессорных лимфоцитов в периферической крови больных непрерывнотекущей шизофренией
Как показвл анализ полученных результатов, содержание
Т-лимфоцитов-супрессоров в крови больных непрерывнотекущей
шизофреней (17.63%) достоверно ниже этого показателя в
 
группе здоровых людей (21,03%) - р< 0,001. В то же время, группа больных шизофренией не отличалась от группы психически здоровых доноров по относительному числу Т-лимфоцитов периферической крови (56,06% и 56,51%, соответственно: р > 0,05). Эти закономерности сохранялись и при пересчете на абсолютные величины.
Сравнительное изучение количества T и Тγ-лимфоцитов периферической крови больных с разной степенью прогредиентности шизофренического процесса
Исследование количественных показателей Т-клеточного иммунитета выявило, что в груше больных неблагоприятнотеку-шей шизофренией имеет место статистически значимое по сравнению с контролем (21,48%) снижение числа супресоорных клеток (18,00%) - р<0,001, ори сохранении нормального уровня Т-лимфоцитов(57.64% и 55,83% соответственно; р>0,05).
В периферической крови больных вялотекущей шизофренией при сравнении с группой здоровых доноров обнаружено достоверное уменьшение числа как Т-лимфоцитов (51,30% у больных и 56.84% у доноров; р<0,001), так и их супрессорной субпопуляции (16.26% у больных и 20,80% у доноров; р<0,001).
Сопоставление изучаемых иммунологических параметров в обследованных группах больных с различной степенью прогредиентности патологического процессе между собой показало, что данные группы отличаются по содержанию Т- (р<0,001) и Тγ лимфоцитов (р<0,01). Причем, для больных с менее прогре-диентным течением процесса характерно более резкое угнетение иммунологических показателей.
 

 
 

 
 Влияние проназы на количество Т и Тγ-лимфоцитов больных шизофренией и здоровых доноров в условиях in vitro
Для исследования природы выявленного в периферической
крови больных шизофренией дефицита Т- и Т-супрессорных клеток
был проведен ряд экспериментов по обработке лимфоцитов про-
теолитическим ферментом проназой. Постановка эксперимента
была основана на том, что в результате действия проназы
клетки теряют поверхностные рецепторы, которые могут быть
вновь ресинтезированы в течение последующей 24-чвсовой
инкубации лимфоцитов в среде.
Таблица 1
Действие проназы на розеткообрвзущую способность
Т- и Т_-лимфоцитов больных шизофренией
и здоровых доноров

Обследуемые группы    Количество Т-лимфоцитов (%)    Количество Т_-лимфоцитов (%)

Обследуемые группы

Количество Т-лимфоцитов (%)

Количество Т_-лимфоцитов (%)

 

 

до

обработки

после

обработки

до                   обработки

после обработк

больные вяло­текущей шизо­френией 0Ы2)

53,29  ±

1.88

68.85 ±

1.65

14.10 ±

0,73

20.45 ±

1.03

Р

 

<0.001

 

<0.001

больные небла-гоприятнотекушей шизофрени­ей (n=10)

-

-

17,00 ±

0,47

22.40 ±

0,76

Р

 

-

 

<0.001

доноры (п=14)

63.36  ±

1,85

71,14 ± 1.85

 

19,57  ±

0.57

20.82 ±

0.49

р

>0.05

 

>0.05


Как видно из таблицы 1, обработка проназой лимфоидных клеток больных неблагоприятнотекушей и вялотекушей шизофренией привела к достоверному увеличению числа выявляемых Т-и Тγ-лимфоцнтов до уровня, характерного для группы здоровых N доноров. Таким образом, наблюдаемое ранее уменьшение числа этих клеток не является результатом истинного дефицита, а обусловлено нарушением их функциональной активности.
Изучение влияния сыворотки крови на количество Т- и Тγ-лимфоцитов больных шизофренией и здоровых доноров
в условиях in vitro
Как показали эксперименты по перекрестному инкубированию, сыворотка крови больных неблаговрвпгвощекуяей шизофренией не вызывала изменения в количестве выявляемых у здоровых доноров Т-лимфоштов (р>0,05). В противоположность этому, инкубация клеток доноров в сыворотке крови вольных вялотекушей шизофренией приводила к достоверному уменьшению числа Е-РОК с 55,83 до 50,42% (р<0.001).
В аналогичных экспериментальных условиях было продемонстрировано, что сыворотка больных неблагоириятнотекущей шизофренией вызывала статистически значимое снижение количества супрессорных клеток здоровых лиц с 21,26 до 17.80% (р<0,001), а сыворотка больных вялотекущей шизофренией - с 20.50 до 16,41% (р<0,001).
Корреляционный энализ полученных результатов позволил установить достоверную связь между содержанием Т- и Тγ лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией и соответствующими показателями, полученными в результате дейтсвия сыворотки этих пациентов.
 

 
γ
 
В свою очередь, исследование влияния сыворотки крови здоровых доноров на клетки больных шизофренией не выявило какого-либо изменения количественных показателей Т-клеточного иммунитета в обследованных группах больных.
Следовательно, сыворотка больных шизофренией, в отличие от сыворотки крови психически здоровых доноров, содержит факторы, приводящие к уменьшению количества выявляемых Т- и Тγ-лимфоцитов.
Изучение влияния иммуноглобулиновой фракции сыворотки крови больных шизофренией на уровень Т-  и Т γ -лимфоцитов здоровых доноров в услових In vitro
Для исследования природы факторов сыворотки крови больных шизофренией, оказывающих ингибирующее влияние на количественные показатели Т-клеточного иммунитета, были выделены иммуноглобулиновая и низкомолекулярная фракции, которые в последующем использовались для обработки лимфоцитов психически здоровых людей в условиях In vitro.
Было показано, что при действии иммуноглобулиновой фракции сыворотки больных шизофренией происходит достоверное снижение числа Т- и Т-супрессорных лимфоцитов среди клеток здоровых доноров, чего не наблюдается при инкубации этих клеток с низкомолекулярной фракцией сыворотки. Полученные данные позволяют говорить о том, что одним из факторов, способствующих снижению количественных показателей Т-клеточного иммунитета у больных шизофренией являются иммуноглобулины сыворотки крови.
 
Клинико-иммунологические корреляции
Исследование взаимосвязи между изучаемыми иммунологическими показателями и клиническими параметрами заболевания проводилось методом клинико-иммувологических корреляций с использованием кластерногно анализа. Для анализа были отобраны показатели относительного и абсолютного количестве Т- и Тγ-лимфэцитов, а также такие клинические характеристики, как возраст начала заболевания, длительность болезни, возраст в момент обследования, возраст манифестации психоза, возраст достижения конечного состояния.
В результате проведенного исследования было показано, что в общей группе больных непрерывнотекущей шизофренией количественные показатели Т-клеточного иммунитета прямо коррелируют с возрастом в момент обследования и длительностью заболевания (уровень объединения 0,308). Более слабая, но статистически достоверная связь показана между изучаемыми иммунологическими параметрами и возрастом мани-фестации психоза, возрастом начала заболевания и возрастом достижения конечного состояния (уровень объединения 0,205).
Аналогичным образом, в группе больных с неблагоприятным течением процесса также была выявлена невысокая корреляционная связь, находящаяся . на грани статистической достоверности, между числом Т- и Тγ-клеток и возрастом начала заболевания, манифестации психоза и достижения конечного состояния
( уровень объединения 0.219).
Проведение кластерного анализа в группе больных вялотекущей шизофренией позволило установить прямую корреляционную зависимость количественных показателей Т-клеточного иммунитета от длительности заболевания и
 

 
 
 
возраста в момент обследования (уровень объединения 0.453). Однако, анализ клинических характеристик в изучаемых группах показал, что чем больше давность заболевания, тем, как правило, больше возраст пациентов в момент обследования, на основании чего можно предположить, что именно длительность патологического процесса оказывает определяющее влияние на изучаемые иммунологические показатели. Для проверки этого предположения среди больных вялотекущей шизофренией были выделены две группы, которые отличались по длительности патологического процесса, но имели сходный возраст в момент обследования. Как показал анализ полученных данных, обследованные группы достоверно отличались как по числу Т-. так и по количеству Т-супрессорных клеток (р<0,05).
Таким образом, количественные показатели Т-клеточного иммунитета в группе больных вялотекущей шизофренией связаны с давностью патологического процесса, при этом, чем меньше давность заболевания, тем ниже содержание Т- и Тγ -лимфоцитов в периферической крови этих больных.
Изучение влияния психотропной терапии на уровень Т- и Тγ-лимфоцитов в периферической крови больных шизофренией
Схема исследования предусматривала двукратное обследование: первое взятие крови проводили у больных, которые деятельное время принимали психотропные препараты; второе - до начала лечения или через 3 недели после отмены терапии. Результаты данной серии экспериментов приведены в таблице 2.
Как следует из таблицы 2, проводимая психотропная терапия не влияет на общее число лимфоцитов периферической
 
крови (ЛПК) больных непрерывнотекушей шизофренией (р>0.05), но приводит к статистически достоверному снижению относительного и абсолютного количества Т- и Тγ-клеток.
Таблица 2
Действие психотропных препаратов на количество лимфоцитов
и их субпопуляций в периферической крови больных
непрерывнотекушей шизофренией

Обследуемые группы боль-ных шизофре-нией    ЛПК    Количество
Т-лимфоци-тов    Количество
Тγ-лимфоци-
тов

 

 

 

Обследуемые группы боль­ных шизофре­нией

ЛПК

Количество

Т-лимфоци­тов

Количество

Тγ-лимфоци-

тов

абс.х10 6

  %     6

абс.х10

 %      6

абс.х10

на лечении (n=101)

без лечения (n=107)

1,59 ± 0,03

56.06±

0.82

0,903±

0.027

17,63±

0.38

0,197±  

0.008

1.52 ±  0.04

50.87±

0.72

0.786±  

0.030

14.70 ±

0.34

0.149±  

0.007

Р

>0.05

<0.001

<0.001

<0.001

<0.001


Использование иммуномодулятора левамизола в комплексной психотропной терапии больных непрерывнотекущей шизофренией
Не первом этапе настоящего исследования была изучена группа из 17 больных с неблагоприятным течением юношеской шизофрении (параноидная и злокачественная формы) с большой длительностью процесса (средняя давность заболевания 22 года).
Как показали полученные результаты, присоединение левамизола к традиционно проводимой психотропной терапии ъ этой группе больных привело к восстановлению у них
 

 
 
 
первоначально сниженного числа Т- и Т-супрессорных лимфо цитов. Однако, наблюдаемое при этом повышение терапевтического эффекте было нестойким и слабо выраженным. Анализ полученных результатов позволил предположить, что более выраженного эффекта психотропной терапии с применением левамизола можно было бы ожидать у больных непрерывнотекущей шизофренией с меньшей прогредиентностью патологического процесса и меньшей длительностью заболевания.
В связи с этим, для последующего исследования была подобрана группа из 19 больных вялотекущей шизофренией (средняя давность заболевания 8,8 года), основным критерием отбора больных для включения в настоящее исследование было наличие у них резистентности к проводимой терапии психотропными средствами, которая проводилась в течение длительного периода времени ( не менее 2-3 лет).
Было показано, что в данной груше больных под действием левамизола относительное содержание Е-РОК возросло с 45.81 до 57,97% (р<0,001), достигая при этом уровня, характерного для группы здоровых донбров. Пересчет на абсолютные значения также показал достоверное увеличение количества этих клеток (р<0,001). В то же время, в контрольной группе больных вялотекущей шизофренией, где не применялся левамизол, в процессе лечения психотропными препаратами не было отмечено каких-либо статистически значимых изменений количества Т- И Ту-лимфоцнтов (р>0,05).
В изученной группе больных в результате применения левамизола, при сохранении той же схемы психотропной терапии, наряду с нормализацией иммунологических показателей, наблюдалось в разной степени выраженное повышение
 
терапевтического эффекта. Среди 19 леченых больных выраженное улучшение (3 балла) было достигнуто у 7 (37%), заметное (2 балла) - у 2 (10,5%), незначительное (I балл) -у 8 (42%), отсутствие эффекта отмечено у 2 (10,5%) больных. Сопоставление эффективности применения левамизола с клиническими особенностями состояния больных показало, что чаще всего наилучшие результаты отмечались при лечении больных с депрессивно-астеническими состояниями. Менее выраженным, хотя и достаточно отчетливым терапевтический эффект левамизола был при лечении больных с обсессивно-фобическими нарушениями. Наименее курабельными оказались сенестоипохондрические и дисморфофобические состояния с сенситивными идеями отношения.
При сопоставлении клинических и иммунологических данных в группе больных вялотекущей шизофренией была получена прямая корреляционная зависимость между клиническим эффектом левамизола и абсолютным количеством Т-лимфоцитов (г=0,614) и Т-супрессорных клеток (г=0,649). Помимо этого, было показано, что более выраженный терапевтический эффект сопровождался достоверно более высоким приростом  числа Тγ-лимфоцитов (р<0,02).
Исследование влияния левамизола на выявление Т- и Тγ_-клеток периферической крови больных шизофренией в условиях
in vitro
В настоящее время нет единой точки зрения на механизм  действия левамизола. В современной литературе существует несколько гипотез о влиянии иммуномодулятора на систему иммунитета (Пар А.. 1980). Вероятнее всего, что действий препарата не объясняется какой-либо одной из них. а
 

 
 
 
проявляется в тех или иных формах в зависимости от состояния клеточной системы иммунитета при конкретной патологии.
Результаты проведенных экспериментов показали, что обработка левамизолом в условиях In vitro приводила к увеличению содержания Е-розеткообразующих лимфоцитов среди клеток крови больных шизофренией и здоровых доноров, причем, Т-лимфэциты доноров были более чувствительны к низкой дозе препарата (0,01 мкг/мл), а клетки больных к высокой (50 мкг/мл). Полученные данные позволяют предположить, что при действии левамизола на лимфоидные клетки больных шизофренией происходит либо цеблокировка Е-рецепторов этих клеток, либо ускорение дифференцировки нулевых клеток в Т-лимфоциты.
Выводы
1.    Непрерывнотекущая шизофрения сопровождается изме-
нением количественных показателей Т-системы иммунитета, о
чем свидетельствует уменьшение абсолютного и относительного
количества Т-клеток-супрессоров в периферической крови. При
этом, уровень снижения Т-лимфоцитов-супрессоров зависит от
степени прогредиентности шизофренического процесса: у
больных вялотекущей шизофренией установлено более резкое,
чем при неблагоприятном течении шизофрении, уменьшение
содержания Т-супрессорных лимфоцитов.
2.    Выявленное в крови больных непрерывнотекущей
шизофренией снижение числа Т-лимфоцитов-супрессоров не
является отражением истинного дефицита этих клеток, а
обусловлено нарушением функциональной активности
супрессорных Т-лимфоцитов и неспособностью их, в связи с
этим, участвовать в реакции розеткоооразования. о чем
 
свидетельствует восстановление количества Т-супрессорных клеток до нормального уровня после их обработки в условиях in vitro проназой и последующей инкубацией в безсывороточной среде.
3.    Снижение количества Т-супрессорных лимфоцитов у
больных непрерывнотекущей шизофренией обусловлено влиянием
сывороточных факторов иммуноглобулиновой природы.
4.    Сопоставление изучаемых иммунологических показателей с основными клиническими параметрами (возрастом начала заболевания, длительностью болезни, возрастом в момент обследования , возрастом манифестации психоза, возрастом достижения конечного состояния) выявило статистически значимые корреляционные связи между ними. Особо существенной оказалась взаимосвязь между числом Т-супрессорных клеток и длительностью заболевания в группе больных вялотекущей шизофренией: чем меньше .длительность заболевания, тем меньше уровень Т-супрессорных лимфоцитов.
5.    Психотропные препараты оказывают ингибирующее влияние на содержание супрессорных Т-лимфоцитов, о чем свидетельствует снижение числа выявляемых клеток как при неблагоприятнотекущей, тек и при вялотекущей шизофрении. Проведение комплексной психотропной терапии в сочетании с иммуномоду-лятором левамизолом вызывает восстановление этого показателя до уровня, характерного для психически здоровых лиц.
6.    Использование левамизола в комплексной психотропной терапии больных непрерывнотекущей шизофренией приводит к повышению эффективности лечения, наиболее выраженному у больных  вялотекущей  шизофренией,  состояние  которых резистентно к психотропной терапии. При этом, степень
 

 
 
 
изменения субпопулящш Т-супрессоров коррелирует с улучшением клинического состояния пациентов. При неолагоприятнотекущей шизофрении терапевтический эффект в этих условиях был лишь временным и незначительным. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммуномодулятор левамизол целесообразно использовать в комплексной психотропной терапии больных юношеской вялотекущей шизофренией, состояние которых резистентно к лечению психотропными препаратами.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.    Т-лимфоциты супрессоры при непрерывно текущей шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. -1984. -T.84.B.7. -C.I056-I059. (В соавт. с Т.П.Мазниной. В.Ф.Лавровым. Л.И.Абрамовой, М.Я.Цуцульковской).
2.    Роль психотропных препаратов в возникновении дефицита Т-лимфоцитов при непрерывно текущей шизофрении // Журн. невропатол. и психиатр. -1985, -Т.85.В.Ю. -C.I55I-I553. ( В соавт. с Т.П.Секириной, В.В. Земсковой, Л.И.Абрамовой).
3.    Роль сывороточных факторов в возникновении дефицита
Т-лимфоцитов суцрессоров при непрерывно текущей юношеской
шизофрении // Клинико-иммунолбгические особенности патологии
человека региона Якутии: Сб. печ. тр. Якутского гос. унив.
-Якутск,1985 -С.34-38. (В соавт. с Т.П.Секириной. Л.И.Аб-
рамовой).
4.    Использование иммуномодулятора левамизола в
комплексной терапии больных юношеской неолагоприятнотекущей
 
шизофренией // Журн, невропат и психиат.  1987, T.87.B.I.-C.I09-II3. ( В соавт. с Т.П.Секириной, Л.И.Абрами вой. Г.И.Коляскшой. М.Я.Цуцульковской).
5.    Immunomodulators In the complex treatment or
schizophrenia patients // In book Bight European lmmunology
meeting.-Zagreb,1987. -P.820 (With T.P.Sekirina).
6.    Использование левамизола в комплексной терашш больных юношеской малопрогредиентной шизофренией // Журя, невропатол. и писхиатр. -1988. - Т.88, в.7. -С.90-94. (В соавт. с Т.П.Секириной. В.А.Орловой, Г.И.Коляскиной, М.Я.Цуцуль
ковской).
7.    Иммунная система при юношеской злокачественной шизофрении // Новое в иммунологии и терапии психических заболеваний: Тр. ВНЦ психичеокого здоровья АМН СССР.М.,1988.- Т.4. -С.51-54. (В соавт. с Т.П.Секириной, A.M.Иванушкишм, Л.И.Абрамовой, Г.И.Коляскиной, М.Я.Цуцульковской).
8.    К вопросу о дефиците Т-супрессорных лимфоцитов у больных юношеской непрерывяотекущей шизофренией // Повое в иммунологии и терапии психических заболеваний: Тр. ВНЦ психического здоровья АМН СССР. -М.,1988. -Т.4. С.61 63.
9.    Immunological studies In endogenous psychosis 7/ Psychiatry today. Accomplishments and promises:Abstracts of Eight World of psychiatry. -Oxford Hew York, 1989. P.^90. (With G.Kolyaskina, T.Seklrlna, T.Voraikova, S.Ruehner, M.Tsutsulkovskaya).
10.    lmniimologlcal 3tudle8 in schizophrenia: critical  analysis of data obtained, // In book: Viruses, Immunity aix1 psychiatry.  -1990. (  With  G.Kolyasklrm,  T.Sekirina
T.Voronkova, H.Shchurin, P.Morozov, M.Teuteulkovakaya).