С. Пужинский.

В работе кратко изложены основные этапы развития фармакотерапии депрессий, приведена классификация антидепрессивных средств по критериям их химической структуры и механизма действия (трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата серотонина — селективные и неселективные, ингибиторы дофамина; ингибиторы МАО — селективные и неселективные, обратимые и необратимые; другие). Представлены основные фармакокинетические параметры и профили психотропной активности препаратов главных групп тимолептиков, показания к клиническому применению и побочные эффекты. Рассматриваются также комбинации антидепрессивных препаратов и их интеракции с другими лекарственными средствами и химическими веществами. Отдельно анализируются факторы, которые могут привести к искажению данных клинических испытаний психотропных средств и подчеркивается роль клинической практики как основного критерия эффективности новых антидепрессантов

This paper presents a review of the history of pharmacotherapy of depressions together with classification of anti-depressants according to their chemical structure and and neurochemical mechanisms (tricyclic antidepressants, selective and non-selective inhibitors of serotonin re-uptake, MAO inhibitors and other). The basic pharmacokinetic principals as well as psychotropic profiles, indications and side- effects of these antidepressants are also described. Possible variants of combination of anti-depressants and their interactions with other drugs and chemicals are considered in this paper. Special attention is paid to the analysis of the factors that can lead to misшnterpretation of the controlled study data concerning efficiency of psychtropic drugs and the role of every-day clinical practice in evaluation of this efficiency is emphasized.

Вступление

Психофармакология и психофармакотерапия депрессивных состояний — динамично развивающиеся исследовательские направления, которые, с одной стороны, стимулируют развитие представлений о патогенезе аффективных нарушений, а с другой — синтез новых антидепрессивных препаратов. Введение на границе 50-60-х годов в психиатрическую практику трициклических антидепрессантов (ТЦА), и обнаружение вскоре после этого профилактических свойств карбоната лития, карбамазепина (тегретол, финлепсин), а также производных вальпроата натрия значительно изменило прогноз у многих депрессивных больных (это касается длительности, выраженности и частоты фаз). Вместе с тем значительно расширился контингент пациентов, лечение которых возможно в амбулаторных условиях [51, 52].

В истории фармакотерапии депрессий можно выделить несколько этапов и принципиальных дат. Однако история развития фармакотерапии депрессий еще далека от завершения; не исключено, что мы все еще находимся в начале пути.

Основным критерием отнесения препарата в группу антидепрессантов является его терапевтическое влияние на симптомокомплексы эндогенной депрессии (по крайней мере средней выраженности). Влияние препарата должно касаться всех основных составляющих депрессивного синдрома. Лекарство, действующее выборочно на одно из проявлений депрессии, например, на нарушение сна или психомоторное торможение (амфетамин), или дающее анксиолитический эффект (бензодиазепины), не является антидепрессивным [53]. Число лекарств, относимых к антидепрессантам достигает 50 и представлено несколькими сотнями препаратов, производимых различными фармацевтическими фирмами.

Классификация антидепрессивных средств.

Антидепрессивные средства являются гетерогенной группой с точки зрения как химической структуры, так и механизма действия.

Если взять за исходный пункт химическую структуру антидепрессивного средства, их можно подразделить на следующие группы [52, 53]:

1. Трициклические антидепрессанты (ТЦА)

охватывают большинство средств, применяемых для лечения депрессии на протяжении последних 30 лет — имипрамин (мелипрамин, тофранил), кломипрамин (анафранил), амитриптилин и др.. Эту группу можно рассматривать как наиболее хорошо исследованную и надежную в терапии депрессий.

2. Лекарства, по структуре отличающиеся от трициклических

(двух-, четырехциклические и др.). Это большинство новых препаратов, определяемых как "антидепрессанты второй генерации" —мапротилин ( лудиомил), миансерин (миансан), флуоксетин (прозак, продеп), флувоксамин, моклобемид (аурорикс).

Если исходить из гипотетического механизма действия, среди антидепрессантов можно выделить:

1. Препараты, действие которых обусловлено главным образом торможением обратного захвата некоторых моноаминов, играющих роль нейротрансмиттеров ЦНС. Это относится к норадреналину (НА) и (или) серотонину (5-гидрокситриптамину, 5 НТ). В этой группе можно выделить:

Неселективные ингибиторы захвата норадреналина и 5НТ, увеличивающие передачу (трансмиссию) как в норадренергических, так и в серотонинергических нейронах. Это:

• лекарства, которые наряду с торможением захвата НА и 5НТ влияют на другие виды передачи (холинолитическое, противогистаминное и другие влияния) (к этой подгруппе относятся трициклические антидепрессанты)

• лекарства, избирательно тормозящие захват норадреналина и 5НТ без влияния на другие виды трансмиссии представлены венлафаксином (эффексор).

• Селективные ингибиторы захвата одного из моноаминов включают:

• ингибиторы захвата серотонина — флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин (аропакс),

• ингибиторы захвата дофамина, которые представляет бупропион (амфебутамон).

2. Лекарства, механизм действия которых связан с непосредственным влиянием на рецепторы, главным образом норадренергические — (миансерин).

3. Лекарства, терапевтическое влияние которых связано с торможением активности МАО и уменьшением распада катехоламинов, а также индоловых аминов (ингибиторы МАО). В этой группе можно выделить:

• Неселективные ингибиторы МАО, тормозящие одновременно активность МАО А и В. Это старые, в настоящее время редко применяемые ингибиторы МАО — фенелзин (нардил), изокарбоксазид (марплан), транилципромин (парнат).

• Селективные ингибиторы МАО, тормозящие активность изолированного изофермента А или Б. Сюда относятся: селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид), селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) (применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона).

4. Другие лекарства — это нейролептики, помимо противопсихотического действия умеренный антидепрессивный эффект —хлорпротиксен, сульпирид (эглонил, догматил), флупентиксол (флуанксол), левомепромазин (тизерцин), а также карбонат лития, эффективный при легких и умеренных депрессивных состояниях.

Профиль психотропной активности.

Антидепрессивные средства неоднородны как по собственно тимолептическому воздействию, так и в смысле влияния на другие проявления депрессии, в частности на тревогу и психомоторное возбуждение. Характер влияния на эти 3 составляющие депрессивного синдрома положен в основу клинической классификации антидепрессантов [53]. Можно выделить:

• антидепрессивные средства с выраженным антитревожным и успокаивающим действием без заметного влияния на психомоторное возбуждение — доксепин (синекван), тримипрамин — (сюрмонтил), а из новых препаратов — флувоксамин и пароксетин;

• антидепрессивные средства со слабым антитревожным действием и умеренным влиянием на психомоторное возбуждение —амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, моклобемид;

• антидепрессивные средства без выраженного седативного и противотревожного влияния, но с растормаживающим влиянием на сниженную психомоторную активность — дезипрамин (пертофран), нортриптилин (памелор), протриптилин.

Неселективные ингибиторы НА и 5НТ.

К этой группе препаратов относятся все трициклические антидепрессанты, раньше называвшиеся "антидепрессантами первой генерации". Многие психиатры называют их "лекарствами первого эшелона", подчеркивая, что лечение депрессии следует начинать с препаратов этой группы. Однако не все авторы разделяют эту точку зрения: некоторые считают трициклические антидепрессанты подходящими для лечения тяжелых депрессивных состояний с высоким риском суицида и депрессий, резистентных к другим антидепрессантами. Наиболее старые представители групп трицикликов — имипрамин (введен в практику лечения депрессий в 1959 г.), амитриптилин (1960), а также кломипрамин и дибензепин занимают ведущее положение в терапии депрессий и стали “точкой отсчета” при оценке новых антидепрессантов. При применении кломипрамина и амитриптилина для терапии эндогенных депрессий у ранее не леченных пациентов улучшение составляет 65-80%, что можно сопоставить с результатами ЭСТ. Эти препараты ВОЗ относит к основным психотропным средствам, необходимым при лечении депрессий (The List of Essential Drugs, WHO, 1992). Для амбулаторного лечения широкое применение находит доксепин, используемый при умеренно выраженных депрессиях с тревогой и беспокойством.

Основные показания для приема трициклических препаратов — эндогенные депрессии, психогенные и соматогенные депрессии, депрессии при органических заболеваниях ЦНС. В комбинации с другими психотропными средствами ТЦА можно использовать для терапии шизофрении и шизоаффективных психозов. Наряду с терапией депрессивных фаз (приступов) все чаще предпринимаются попытки длительного применения трицикликов при лечении хронических депрессий (дистимий), а также в качестве средства профилактики повторных приступов монополярных депрессий.

Среди показаний к применению ТЦА — приступы тревоги (кломипрамин, имипрамин и дезипрамин), энурез у детей (главным образом имипрамин), синдром навязчивостей (кломипрамин), алгические расстройства, особенно психогенные боли (кломипрамин, амитриптилин). Некоторые трициклики с успехом применяют при гиперкинетических симптомокомплексах с нарушениями внимания у детей (имипрамин), посттравматических неврозах (имипрамин, амитриптилин), зависимости от кокаина (дезипрамин) [53].

Некоторые ограничения для применения ТЦА создают побочные эффекты, которые, однако не дискредитируют эту группу препаратов.

Внезапная отмена антидепрессантов может приводить к появлению тревоги, беспокойства, бессонницы, вегетативных расстройств, боли в мышцах, рвоты [20].

Общими чертами ТЦА являются тормозящее влияние на обратный захват НА и 5НТ, а также холинолитический и антигистаминный эффекты, которые трактуются как нежелательные, приводящие к побочным явлениям, основные из которых перечислены ниже.

Холинолитическое действие (мускариновый рецептор):

нарушение мочеотделения,

сухость слизистых полости рта,

нарушение аккомодации,

запоры,

тахикардия,

нарушение сознания (вплоть до делириозного).

Противогистаминное действие (рецепторы Н1 и Н2):

повышение массы тела,

седация,

сонливость,

гипотензивные влияния.

Действие на альфа-адренергические рецепторы:

(адренолитическое влияние)

снижение кровяного давления,

седация,

сонливость.

Торможение захвата норадреналина:

тахикардия,

мышечные подергивания,

нарушения эрекции и эякуляции.

Торможение захвата дофамина:

психомоторное возбуждение

обострение психопатологических симптомокомплексов

Торможение захвата серотонина:

ослабление аппетита

тошнота

диспепсия

ослабление эрекции и эякуляции

серотониновый симптомокомплекс

Кардиотоксическое воздействие:

нарушение проводимости.

Повышенная чувствительность к лекарствам (аллергические и др. механизмы):

нарушения со стороны кожных покровов

нарушения функций печени

гематологические изменения

Влияние на ЦНС (сложные механизмы):

судорожные припадки.

Фармакологи не оставляют поиск препаратов, свободных от этих нежелательных свойств. Среди таких препаратов венлафаксин — новый антидепрессант, избирательно тормозящий обратный захват НА и 5НТ. От трицикликов венлафаксин отличается отсутствием влияния на гистаминовые и холинолитические рецепторы [14, 32, 37, 39].

Эффект венлафаксина при большом депрессивном эпизоде сопоставим с действием основных трицикликов (имипрамин, кломипрамин и др.) [32]. При применении больших доз (150 мг) улучшение наступает уже в течение 1-й недели лечения [39]. В сравнении с трицикликами венлафаксин переносится легче. Среди побочных явлений следует выделить бессонницу, раздражительность, сухость слизистых оболочек (особенно полости рта), снижение аппетита, тошноту, потливость, повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, тревогу и нарушение потенции [14, 32, 37]. Венлафаксин не оказывает тормозящего воздействия на систему цитохромов группы Р450 и не изменяет обмен лекарств, которые метаболизируются при участии этих ферментов.

Селективные ингибиторы захвата серотонина (SI-5HT).

Поиск этой группы препаратов был основан на серотониновой гипотезе депрессий.

SI-5HT — группа препаратов, неоднородная по химической структуре. Это одно-, двух- и многоциклические препараты, общей чертой которых является торможение обратного проникновения серотонина в синаптическую щель внутрь нейрона без заметного влияния на доставку других трансмиттерных субстанций. Селективность и сила действия на обратный захват серотонина различны. Максимальной силой и селективностью обладает пароксетин, минимальными — флувоксамин. Обнаружены различия и в сфере фармакокинетики и взаимодействия SI-5HT с другими лекарствами [23, 28, 34, 35, 57]. Сравнительных исследований психотропного профиля и эффективности отдельных препаратов при терапии депрессий пока недостаточно [31, 37]. Неэффективность или непереносимость одного препарата этой группы не является противопоказанием для применения другого медикамента той же группы, если он эффективен и хорошо переносится пациентом [9, 54].

К SI-5HT относятся такие антидепрессанты, как циталопрам ( ципрамил) [40], флуоксетин [48], флувоксамин [47, 48], пароксетин [10, 27], сертралин [25]. Основные фармакокинетические параметры SI-5HT представлены в табл. 1. [16, 17, 23, 28, 34, 35, 41, 45, 53, 56, 57].

Таблица 1. Селективные ингибиторы захвата серотонина. Основные параметры.

ПАРАМЕТРЫ	Циталопрам	Флуоксетин	Флувоксамин	Пароксетин	Сертралин
Активные метаболиты	дезметилциталопрам	норфлуоксетин	—	—	дезметилсертралин
Период, необходимый для достижения стабильного состояния	7-14 дней	5-8 нед	Около 10 дней	Около 7 дней	Около 7 дней
Период полураспада	Около 33 ч	26-350 ч (до норфлуоксетина)	17-22 ч	Около 24 ч	Около 24 ч
Интеракция с цитохромом Р450	2D6 субстрат ингибитор	2С, 2D6 субстрат	1А2 3А4 (?) ингибитор	2D6 субстрат-ингибитор	3А4 2D6 ингибитор
Седативное влияние	-	-	++	+	-
Усиление беспокойства, тревоги	++	++	+	++	++
Усиление бессонницы	+	++	+	+	+

Все анализируемые препараты с высокой активностью связываются с белками плазмы (95-96% флуоксетина, пароксетина и сертралина, циркулирующих в крови, находятся в связанном состоянии), что определяет низкую эффективность гемодиализа в целях элиминации этих препаратов при отравлениях, вызванных передозировкой.

Биотрансформация SI-5HT происходит в печени, а метаболиты элиминируются через почки. Серьезные нарушения функций этих органов являются противопоказаниями для применения SI-5HT. Флувоксамин и пароксетин метаболизируются до неактивных веществ. Флуоксетин на пути N-метилирования метаболизируется до норфлуоксетина, сертралин — до дезметилсертралина, а циталопрам — до дезметилциталопрама. Эти метаболиты также тормозят захват донейронального серотонина [23, 34, 57].

Скорость элиминации из организма отдельных лекарств различна. Наиболее короткий период полураспада у флувоксамина (15 ч.), наиболее продолжительный — у флуоксетина (84 ч.). Период полураспада норфлуоксетина составляет 9 дней. Эта особенность имеет принципиальное значение для определения длительности интервала между началом лечения флуоксетином и назначением других психотропных средств, входящих в интеракцию с флуоксетином. При применении селективных ингибиторов МАО этот интервал должен достигать 5 дней, для других лекарств — не менее 2 нед. Метаболизм и элиминация SI-5HT у престарелых мало изучены.

Число работ, посвященных зависимости между терапевтическим эффектом и содержанием в крови SI-5HT и их метаболитов незначительно. Современные исследования не установили линейной зависимости между этими показателями [23, 34, 57].

Психотропный профиль

селективных ингибиторов захвата серотонина различен: флувоксамин и пароксетин стоят ближе к амитриптилину и доксепину (выраженный компонент седативного и противотревожного действия), остальные, особенно флуоксетин, больше напоминают профиль имипрамина (растормаживающее действие, в некоторых случаях усиление тревоги и беспокойства).

SI-5HT не следует применять при тревоге, беспокойстве, двигательной расторможенности, бессоннице, суицидальных мыслях и тенденциях [52]. Противопоказанием к применению SI-5HT являются также психотические формы депрессии.

На основании данных современных публикаций и опыта клиники, руководимой автором данной статьи, показаниями к применению SI-5HT можно считать умеренно выраженные и средне тяжелые депрессии (типа простой) с нерезкой тревогой и беспокойством [47, 48, 52]. Лечение препаратами этой группы возможно в амбулаторных условиях.

Помимо терапии депрессий, все чаще предпринимаются попытки длительного применения SI-5HT (флуоксетин, сертралин) для профилактики рецидивирующих монополярных депрессий, а также лечения не депрессивных состояний (булимия, ожирение, навязчивости, тревожно-фобические расстройства, агрессия, синдром предменструального напряжения, расстройства типа “пограничной личности”, хронический болевой синдром, злоупотребление алкоголем) [7, 8, 22, 29, 46, 52].

Необходимо подчеркнуть большую по сравнению с ТАД безопасность SI-5HT (меньшее число и выраженность побочных явлений) и большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях) [7, 8, 22, 52]. SI-5HT отличаются также сравнительно низкой токсичностью (риск смертельного исхода при отравлении или передозировке практически равен нулю; клиническая картина отравления SI-5HT — тошнота, рвота, беспокойство, мышечный тремор, возможны судороги, нарушения сознания.), а также возможностью использования препаратов этой группы у пациентов с противопоказаниям к применению трицикликов (нарушение сердечного ритма, затруднение мочеиспускания в связи с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольная глаукома).

SI-5HT иногда эффективны тогда, когда применение трицикликов не дало результатов при терапии депрессий [47, 48, 52]. При этом антидепрессивный эффект SI-5HT, не превышает уровня классических антидепрессантов (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин) и эффективности ЭСТ. Скорость действия SI-5HT не выше, чем у трицикликов; по мнению ряда авторов клинический эффект SI-5HT обнаруживается позднее, чем ТЦА [12, 13, 53].

При использовании препаратов группы SI-5HT рекомендуется начинать терапию с малых доз. У части больных малые дозы оказываются достаточными для получения терапевтического эффекта. В зависимости от толерантности и эффективности суточные дозы можно постепенно увеличить. Медленное повышение доз позволяет редуцировать проявления непереносимости и частоту побочных явлений. SI-5HT назначают утром и днем, желательно во время еды.

К наиболее часто упоминающимся противопоказаниям к приему SI-5HT относятся [22, 52] повышенная чувствительность к препарату, беременность и кормление грудью (влияние SI-5HT на плод и развитие ребенка мало изучены), эпилепсия, нарушение функций почек. Препараты этой группы нельзя применять при отравлениях алкоголем, психотропными средствами и другими лекарствами. SI-5HT нельзя применять ранее чем через 2 нед после окончания терапии неселективными ингибиторами МАО, а также вместе с другими препаратами серотонинергического действия.

Наиболее частые побочные эффекты SI-5HT [17, 25, 52]: нарушения желудочно-кишечного тракта: тошнота, реже рвота, запоры и т.д. У части больных отмечается похудение. Следующие по частоте побочные явления — беспокойство, тревога, бессонница, реже повышенная сонливость. В первые дни применения флуоксетина, а также, возможно, и на дальнейших этапах лечения наблюдаются акатизия, головные боли, нарушение остроты зрения, аллергические реакции, преимущественно кожные.

К наиболее часто встречающимся побочным явлениям относят и так называемый серотониновый синдром [33]. Вероятность появления этого синдрома возрастает при применении SI-5HT вместе с триптофаном, ингибиторами МАО, карбонатом лития и L-тироксином, с некоторыми ТЦА ( в частности с кломипрамином). Возможны ослабление оргазма и нарушения эякуляции.

Другие побочные явления и осложнения выступают спорадически. К ним относят, в частности, приступы судорог, паркинсонизм, оральные дискинезии, лейкопению, тромбоцитопению, периодические регистрируемое повышение активности трансаминазы печени, неспецифические изменения на ЭКГ, брадикардию.

Все зарегистрированные SI-5HT могут провоцировать смену фаз с депрессивной на маниакальную у лиц с биполярным течением заболевания, но такая смена фаз происходит реже, чем при применении трицикликов.

Частота побочных явлений при применении препаратов группы SI-5HT различна [18], (см. Табл. 2).

Таблица 2. Побочные явления при применении неселективных ингибиторов захвата серотонина.

А. Частота отдельных побочных явлений в зависимости от применяемого препарата [18]
Тошнота	При всех SI-5HT, в зависимости от дозировки
Озноб	чаще при сертралине
Сухость слизистых рта	Пароксетин и сертралин > флуоксетин и флувоксамин
Потеря аппетита	чаще при флуоксетине
Головные боли	черта общая для всех SI-5HT, чаще всего при флуоксетине
Тревога, нервозность	чаще всего при флуоксетине
Экстрапирамидные нарушения	Наступают редко, больше всего описаний касается флуоксетина
Сексуальные нарушения	При всех SI-5HT, Сертралин > флувоксамин
В. Экстрапирамидные нарушения (по данным cl de vane, 1995 )
Флуоксетин	Акатизия, острые дистонические реакции, дискинетические нарушения после отмены лекарства, бруксизм, паркинсонизм
Флувоксамин	Дискинезии, дистонические реакции, дискинетические рассстройства при отмене
Пароксетин	Акатизия, дистония, дискинетические расстройства при отмене, паркинсонизм
Сертралин	Дистония, акатизия, бруксизм

Данные о взаимодействиях SI-5HT с другими психотропными средствами неполны, а если говорить о других лекарствах, то фрагментарны. По мере расширения группы лекарств SI-5HT (все они являются ингибиторами цитохрома P2D6) увеличивается количество информации о побочных явлениях и опасных взаимодействиях [17, 38, 43, 51, 52].

В связи с принципиальным значением цитохрома P2D6 в метаболизме многих препаратов, в том числе нейролептиков и трицикликов, применение SI-5HT с психотропными средствами и с лекарствами, используемыми во внутренней медицине, требует большой осторожности и, что наиболее важно, понимания потенциальных последствий взаимодействий, которые могут быть как полезными ( повышение эффективности трицикликов у резистентных к ним больных), так и небезопасными (большое повышение уровня трицикликов или нейролептиков в крови, сочетающееся с признаками отравления). Эта последняя возможность особенно касается лиц с замедленной дезинтоксицирующей функцией печени из-за низкой активности системы цитохрома Р450 [38].

Ингибиторы МАО (ИМАО).

Антидепрессивные свойства ИМАО были открыты случайно (при применении первого представителя этой группы ипрониазида для лечения туберкулеза (Delay и соавт. [15], Bloch и соавт. [5] обнаружили повышение настроения и эйфорию). Данные о том, что ипрониазид снимает эффект резерпина (обладающего депрессогенными свойствами), а также уже упоминавшиеся клинические наблюдения стимулировали попытки лечения депрессий, которые приносили результаты [3, 10, 29, 30]. N. Klein [29], чьей заслугой стало введение ипрониазида в клиническую практику, назвал этот препарат “психоэнергетическим средством”; другой американский клиницист, F.Ayd [3], обратил внимание на тот факт, что ипрониазид у части больных оказывал транквилизирующее, а также психомиметическое действие, в связи с чем автор рекомендовал осторожность и тщательное наблюдение за пациентами, принимающими это препарат. Позже появились описания случаев с летальным исходом, что послужило основанием для запрещения применения ипрониазида в ряде стран.

В последующие годы (на переломе 50-60-х годов) было тестировано несколько десятков других ИМАО, среди которых лишь несколько зарегистрированы в качестве антидепрессантов. В настоящее время фенелзин, изокарбоксазид, транилципромин доступны в США и некоторых европейских странах. Эти лекарства теперь называются “ИМАО первой генерации” или неселективные ИМАО, поскольку они оказывают неселективное влияние на активность как А, так и В формы фермента. Это действие необратимо, активность обоих изоэнзимов восстанавливается лишь после того, как синтезируется их новая порция, и при условии, что в организме уже нет ИМАО и их активных метаболитов.

Многие авторы, в том числе из Института психического здоровья (NIMH) (Бетезда, США), а также эксперты ВОЗ [21] сходятся во мнении, что эти препараты второстепенны в терапии депрессий и применяются лишь тогда, когда другие, более безопасные методы лечения не помогают.

Получено достаточное количество фактов, указывающих на эффективность неселективных ИМАО (особенно финелзина) при атипичных депрессиях, ранее определявшихся в рамках невротических.

Неселективные ИМАО можно использовать при терапии тревожных расстройств, состояний повышенной двигательной возбудимости и у детей с нарушениями внимания.

Препятствием к более широкому применению и использованию ИМАО остаются побочные явления, иногда небезопасные взаимодействия с некоторыми лекарствами и пищевыми продуктами, содержащими тирамин, а также тяжелые отравления при передозировках. В связи с указанным применение неселективных ИМАО требует большой осторожности и точного соблюдения правил приема препарата.

Комбинация ИМАО с трицикликами при умелом проведении терапии и соблюдении определенной последовательности введения препаратов (сначала трициклики — главным образом амитриптилин, а позже присоединение ИМАО) может привести к хорошим результатам при депрессиях, нечувствительных к трицикликам, и не связана с серьезным риском [42]. То же относится и к карбонату лития [19].

Селективные ИМАО.

Целью поиска этой группы являлось получение более безопасных и одновременно более эффективных ингибиторов для лечения эндогенных депрессий. Усилия психофармакологов были направлены на введение в клиническую практику ингибиторов изофермента А, который инактивирует серотонин и НА, — моноамины, предположительно участвующие в патогенезе аффективных расстройств, а также имеющие антидепрессивную активность. (Следует отметить, что ИМАО типа В оказались эффективными при терапии болезни Паркинсона). В настоящее время мы располагаем несколькими лекарствами, селективно тормозящими (в терапевтических дозах) активность обоих изоферментов МАО. Дальнейшим прогрессом был синтез лекарств, тормозящих активность одной из форм МАО, при этом тормозящее действие обнаруживается лишь на период, когда на фермент влияет большое количество препарата; активность фермента восстанавливается, когда действие лекарств уменьшается (обратимое торможение). Эта важная черта обусловливает большую безопасность лечения и предоставляет большую свободу решений при необходимости замены психотропных средств. Лекарства, селективно, но необратимо тормозящие одну из форм МАО, называются “ИМАО селективные необратимые”, а те которые тормозят один тип МАО обратимо — соответственно “ИМАО селективные обратимые”. Представителем этой наиболее новой группы ИМАО является моклобемид, который в терапевтических дозах оказывает тормозящее действие на МАО- А, не влияя на рецепцию нейротрансмиттеров, а также на холинолитическую активность. Терапевтическое действие моклобемида связано с регулирующим влиянием на патогенетические механизмы депрессии, в частности на норадренергические и серотонинергические структуры. Моклобемид также воздействует на метаболизм таких аминов, как октопамин и триптамин.

Психотропный профиль моклобемида приближается к ТЦА, оказывающим растормаживающее влияние (имипрамин, дезипрамин), что обнаруживается уже в первые дни терапии. Показаниями для применения моклобемида являются, таким образом, депрессивные состояния с преобладанием апатии, заторможенности, анергии [24]. Из проведенных к настоящему времени контролируемых клинических исследований вытекает, что моклобемид дает терапевтический эффект при нарушениях, определяемых DSM-III как “большая депрессия” и “дистимия”. В этих состояниях улучшение определяется редукцией симптомов не менее чем на 50 % по шкале Гамильтона.

Анализ данных, представленных J. Angst, M. Stabl [1] и J. Angst, F. Jhonson [2], свидетельствует, что моклобемид можно использовать для терапии тяжелых депрессивных синдромов. Если учесть низкую токсичность и хорошую толерантность, то моклобемид должен стать средством, предпочтительным в клинике депрессий позднего возраста. Предпринимаются попытки применения моклобемида и по иным (кроме депрессии) показаниям: для профилактики монополярной аффективной болезни, при органических синдромах (умеренной выраженности), при гиперкинетических синдромах с нарушением внимания у детей, при синдроме Клейна-Левина.

Авторы, оценивающие терапевтическое действие моклобемида, подчеркивают его хорошую переносимость [4, 24, 50], отсутствие периферического и центрального холинолитического эффекта. К наиболее частым побочным явлениям относятся следующие: сухость слизистых оболочек (особенно полости рта), головокружения, головные боли, сонливость, тошнота, бессонница. Реже встречаются запоры, дискомфорт в области желудка. Совсем редко бывают мышечные подергивания, нарушения зрения. При биполярном течении болезни возможна смена депрессивной фазы на маниакальную.

Результаты исследования, проведенного на здоровых, а также на больных депрессией, не предусматривают каких-либо строгих ограничений в режиме питания. Количество тирамина, которое находится в пище и которое необходимо ограничивать при применении неселективных ИМАО, оказывается неопасным при лечении моклобемидом [24, 25].

Об интеракции моклобемида с некоторыми лекарствами, используемыми при других болезнях, сообщалось неоднократно. К ним относятся циметидин, кломипрамин, метопролол, опиоиды. Отравления моклобемидом (даже в дозе 2000 мг) менее опасны, чем отравления большими дозами трицикликов.

Место новых тимолептиков в терапии депрессий.

Введение антидепрессантов второй генерации, особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, а также селективных обратимых ИМАО являются прогрессом в терапии депрессий, особенно эндогенных, и позволяя проводить лечение амбулаторно.

В табл. 3 представлены наиболее существенные параметры клинических эффектов старых и новых антидепрессантов, которые подтверждают этот тезис. Однако преимущества SI-5HT и селективных ингибиторов МАО при терапии депрессий требуют подтверждения практических врачей.

Таблица 3. Антидепрессивные препараты. Сравнение избранных параметров.

Параметры	ТЦА	Селективные ингибиторы захвата серотонина	ИМАО неселективные	ИМАО селективные обратимые
Эффективность при тяжелых эндогенных синдромах (меланхолическая депрессия, депрессия с бредом)	+++	+ Требует исследований	?	Требует исследований
Признаки улучшения при легких и средне тяжелых Депрессиях	+++	+++	++	+++
Эффективность при атипичных, дистимических, невротических депрессиях	+	+?	++	+?
Профиль психотропной Активности	Широкий	Требует исследований	Узкий	Требует исследований
Быстрота действия (первые симптомы улучшения)	Приблизительно 14 дней	14 дней и позднее	Приблизительно 14 дней	Приблизительно 14 дней
Осложнение (в амбулаторных условиях)	+	++	+	++
Профилактика рецидивов при монополярных аффективных нарушениях	++	++	+?	++
Возможность использования в позднем возрасте, а также у соматических больных	+ многочисленные ограничения	+++	—	+++

Такая осторожность вытекает из 40-летней истории психофармакотерапии, а также из того, что основной массив современных данных получен в условиях так называемых контролируемых исследований, проводимых в соответствии с требованиями GSP в рамках 3-й и 4-й фазы клинического изучения для регистрации и допуска препарата к применению. Такого рода исследования предоставляют лишь ограниченную информацию, требующую подтверждения и уточнения. Необходимо подчеркнуть следующее:

1. Эти исследования проводятся на селективных группах больных, у которых распознается “большая депрессия” умеренной степени выраженности, о чем свидетельствует возможность проведения большинства исследований в амбулаторных исследованиях

2. Суровые критерии по понятным причинам исключают из исследования группу так называемых проблематичных больных с соматическими болезнями, необходимостью приема других лекарств (в том числе психотропных), пожилого возраста, с зависимостью от разного рода препаратов, органическими изменениями ЦНС, атипичной клинической картиной, высоким риском суицида и др. Таким образом, исследование проводимое в рамках 3-й и 4-й фазы в группе больных, нерепрезентативной для повседневной клинической практики.

3. Повсеместное использование в оценке результатов 50 % редукции балла по шкале Гамильтона не должно означать улучшения, достаточно удовлетворительного с клинической точки зрения, что не означает, что у части леченых больных такого улучшения не получено

4. В исследованиях, проводимых в контролируемых условиях обычно применяется средняя доза лекарства, обычно стандартизованная (например, 150 мг мелипрамина или амитриптилина), которая может не быть оптимальной для части больных и соответственно не обеспечивать улучшения, в то время как изучаемый препарат (например флуоксетин) в оптимальных дозах вполне обеспечивает терапевтический эффект. В связи с этим сравнительная оценка эффективности нового препарата может оказаться завышенной.

Эти обстоятельства склоняют многих клинических психофармакологов к осторожности при оценке клинической пригодности новых антидепрессантов. Адекватная оценка возможна лишь после введения препарата в повседневную клиническую практику. Подтверждением такой позиции могут служить результаты группы датских клиницистов, занимающихся оценкой эффективности новых антидепрессивных препаратов [12, 13].

Таблица 4. Антидепрессивные препараты — сопоставление отдельных параметров.

Параметр	ТЦА	Селективные ингибиторы захвата серотонина	ИМАО неселективные	ИМАО селективные обратимые
Холинолитическое действие	+++	—	—	—
Влияние на кровеносную систему	++	—	++	—
Влияние на судорожную активность	++	—	+	—
Возможность комбинации с другими лекарствами	++	+	—	++ (Требует исследования)
Диетические ограничения (интеракции)	—	—	+++	—
Отравления (передозировки)	+++	—	+++	—
Тяжесть отравления, риск мертельного исхода	++	+	++	+
Смена депрессивной фазы на маниакальную	++	+	++	+
Неблагоприятное влияние на память и познавательные процессы	++	—	—	—
Цена амбулаторной терапии в течение 1 мес	Низкая	Высокая	Не применяется	Высокая

Список литературы.

1. Angst J., Stabl M. Psychopharmacology 1992; 106: 109-113.

2. Angst J., Jhonson F.N. Rev Contemp i Pharmacother 1994; 5: 45-55.

3. Ayd F.J. (Jr) Amer J Psychiat 1957; 114:459-463.

4. Baldwin D., Rudge S., Rev Contemp i Pharmacother 1994; 5:57-65.

5. Bloch R.G., Doonieief A.S., Buchberg A.S., Spellmann S. Ann Intern Med 1954; 40:881-900.

6. Bogdanowicz E., Kalinowski. Leki Psychotropowe 1993; 1:32-40.

7. Boyer W.F., Feighner J.P. Selective serotonin re-uptake inhibitors. NY 1996; 109-121.

8. Boyer W.F., Feighner J.P. Selective serotonin re-uptake inhibitors. NY 1996; 267-289.

9. Brown W.A., Harrison W. J Clin Psychiat 1995; 56:30-34.

10. Caley Ch.F., Weber S.S. Ann of Pharmacotherapy 1993; 27: 1212-1222.

11. Crane G.E. Psychiat Res Rep 1957; 8: 142-152.

12. Danish University Antidepressant Group. Psychopharmacology. Berlin 1986; 90; 131-138.

13. Danish University Antidepressant Group. J Affect Disorder 1990; 18: 289-299.

14. Danjou P., Hackett D. Internat Clin. Pychopharmacol 1995; 10; 2:15-20

15. Delay J., Laine B., Buisson J.F. Ann Medico-Psychologiques 1952; 110:689-692.

16. De Vane C.L. J Clin Psychiat 1992; 53; 2:13-20.

17. De Vane C.L. J Clin Psychiat 1994; 52; 12:38-45.

18. De Vane C.L. Human Psychopharmacol 1995;10:185-193.

19. Dietzel M., Lesch O.M. Lithium Therapy Monographs Basel 1987; 1:31-42.

20. Dilsaver S.C., Greden J.F., Snider R.M. Internat Clin Psychopharmacol 1987; 2: 1-19.

21. Elkin L., Shea M. T., Watkins J.T. et al. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 971-982.

22. Feihner J.P., Boyer W.F. (ed.) Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors: Advances in Basic Research and Clinical Practice 1996.

23. Finley P.R., Ann. Pharmacotherapy; 1994; 28:1359-1369.

24. Fitton A., Faulds D., Goa K. L. Drugs 1992; 43:561-596.

25. Guthrie S. K. Ann Pharmacotherapy 1991; 25:952-961.

26. Habrat B. Leki Psychotropowe 1993; 4:49-58.

27. Holliday S.M., Plosker G.L. Drugs and Aging 1993; 3:278-299.

28. Hyttel J. Internat Clin Psychopharmacol 1994; 9; 1:19-26.

29. Klein N.J. Clin Exp Psychopatol 1958; 19; 1:72-78.

30. Klein D.F., Davis J.M. Diagnosis and Drug treatment of Psychiatric Disorders. Baltimore 1969.

31. Lane R., Baldwin D., Preskorn S. J Psychopharmacol 1995; 92; 2; 1:163-178.

32. Lecrubier Y. Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10; 2:29-35.

33. Lejoyeux M., Ades J., Rouillon F. CNS Drugs 1994; 2:132-143.

34. Leonard B. E. Drugs 1993; 43:3-10.

35. Leonard B. E. Human Psychopharmacol 1995; 10: 149-158.

36. Matsumoto H., Radziwon-Zaleska M., Skalski M. Post*py Psychiatrii i Neurologii 1995; 5:221-230.

37. Mendlewicz J. Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10; 2:5-13.

38. Meyer U.A., Amrein R., Balant L. P. et al. Acta Psychiat Scand 1996; 93:71-79.

39. Montgomery S.A. Internat Clin Psychopharmacol 1995; 10; 2:21-27.

40. Montgomery S.A., Johnson F.N. Rev Contemp Pharmacother 1995; 6: 297-306.

41. Nemeroff Ch.B., De Vane C.L., Pollock B.G. Am J Psychiat 1996; 153:311-320.

42. Pande A.C., Calarco M.M., Grunhaus L.J. Advances in neuropsychiatry and Psychopharmacology. Refractory Depression. NY 1991; 2.

43. Paykel E.S., White J.L. Br J Psychiat 1989; 155; 6:9-17.

44. Preskorn S.H., Beber J.H., Faul J.C. Am J Psychiat 1990; 147:532- 540.

45. Preskorn S.H. J Clin Psychiat 1993; 54; 9:14-34.

46. Pu*y*ski S. Leki Psychotropowe 1993; 1:11-24.

47. Pu*y*ski S., Galuszko, W.Strzyzewski et al. Leki Psychotropowe 1994; 1:7-24.

48. Pu*y*ski S., Rybakowski J., Kocur J. et al. Psychiat Pol 1994; 28.

49. Pu*y*ski S. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 1995; 1:10-30.

50. Pu*y*ski S., Rybakowski J., D*bkowska Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 1995; 1:49-60.

51. Pu*y*ski S. Leki Psychotropowe. Warszawa 1996.

52. Pu*y*ski S. Psychofarmakologia Doswiadczalna I Kliniczna, wyd III. Warszawa 1996.

53. Roose S.P., Glassman A.H. Attia S., Woodring S. Am J Psychiat 1994; 151:1735-1739.

54. Sacchetti E., Conte G., Guarneri L. Lancet 1994; 344:126-127.

55. Wilde M.J., Plosker G.L., Benfield P. Drugs 1993; 46:895-924.

56. Van Den Berg S. J Hum Psychopharmacol 1995; 10:199-209.

57. Van Harten J Clin Pharmacokinet 1993; 24:203-220.