КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ОТВЕТА НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Я. Д. Селезнева, И. В. Колыхалов, Г. А. Жариков, Я. Б. Калын, А. Л. Брацун

Научный центр психического здоровья РАМН, Москва

Разработка проблемы предикции терапевтического ответа на различные лекарственные препараты при болезни Альцгеймера (БА) связана с выбором наиболее адекватной терапии при различных клинических формах заболевания с учетом особенностей течения болезни и этапа ее развития.

В настоящее время основным направлением лечения больных БА стала коррекция холинергической недостаточности, поскольку ведущим патогенетическим звеном развития альцгеймеровской нейропатологии признается дегенерация холинергических нейронов и снижение активности ацетилхолинтрансферазы, приводящие к дефициту нейротрансмиттера ацетилхолина.

В настоящем исследовании предпринята попытка выяснить, возможно ли использовать для предсказания эффективности терапии БА на модели применения ингибитора ацетилхолинэстеразы амиридина данные анамнеза, описывающие временные параметры течения болезни и особенности инициальных проявлений, а также некоторые характеристики соматического состояния и социального статуса больных.

Первую группу показателей составили качественные характеристики заболевания и количественные параметры течения болезни: клиническая форма БА, тип инициального этапа, этап течения заболевания, возраст начала болезни и каждого из ее этапов, длительность заболевания и продолжительность существования корковых очаговых расстройств до начала терапии, а также возраст к моменту начала лечения.

Во вторую группу показателей вошли данные о наследственной отягощенности первичной дегенеративной патологией, наличие сопутствующих церебральных расстройств и соматической (кардиальной) патологии, а также табакокурение, образование и пол. Исследовали также влияние дозы препарата на эффективность лечения.

Материалом для исследования служила невыборочная когорта больных БА в возрасте от 50 до 83 лет. Средний возраст к началу терапии составил 65,2±4,9 лет. Лечение проводилось препаратом амиридин в дозе 40 мг (29 курсов) или 80 мг в сутки (71 курс). 24 курса терапии проведены больным, находившимся на этапе мягкой деменции, 86 курсов — больным с клинически выраженной деменцией. Этап заболевания определялся в соответствии со шкалой общей клинической оценки (CDR).

Дважды (до начала терапии и после ее окончания) состояние пациентов оценивалось по мини-тесту оценки психического состояния (MMSE). Кроме того, эффективность лечения оценивалась по шкале общего клинического впечатления (CGI).

В зависимости от эффективности терапии больные были классифицированы как респондеры и нереспондеры. Респондерами считали больных с улучшением оценки по MMSE к моменту завершения курса терапии на 3 и более баллов и с оценкой эффекта терапии по шкале CGI как очень хорошего, выраженного и умеренного. Нереспондерами считали больных с изменением оценки по MMSE от 0 до 2 баллов и с оценкой терапевтического эффекта по шкале CGI как минимальное улучшение, отсутствие улучшения или ухудшение.

Результаты исследования показали, что форма БА не коррелировала с качеством терапевтического ответа.

Больных с амнестическим типом инициального этапа в группе респондеров было в 1,3 раза больше. Напротив, больных с появлением корковых очаговых расстройств на раннем этапе развития заболевания было в 1,6 раза больше в группе нереспондеров.

Больные, получавшие лечение на этапе мягкой деменции, преобладали среди респондеров; в этой группе их было больше в 3,1 раза. Наоборот, все больные с тяжелой деменцией оказались в группе нереспондеров. Этап умеренной деменции к моменту терапии был приблизительно у равного числа больных в обеих группах.

Положительный терапевтический ответ чаще отмечен при более позднем начале инициальных расстройств (в 58,1 года у больных, положительно отвечающих на лечение, и в 56,8 года у больных с отрицательным ответом на терапию) и этапа умеренной деменции (у больных с положительным терапевтическим ответом он начинался позже на 0,8 года).

Средний возраст к моменту начала терапии у респондеров был меньше на 2,5 года (64,4 и 66,9 года соответственно).

Положительный терапевтический ответ коррелировал с более коротким течением болезни до начала терапии. Длительность развития БА, включая этап сомнительной деменции, в группе респондеров была короче, чем у нереспондеров на 0,7 года (6,9 и 7,6 года соответственно), так же, как и длительность течения заболевания со времени формирования мягкой деменции была короче на 0,7 года в той же группе (3,1 и 3,8 года соответственно). Для группы респондеров был характерен и более короткий (на 0,5 года) период развития болезни от момента появления корковых очаговых расстройств до начала терапии (4,0 и 4,5 года соответственно).

Патологическая наследственность не коррелировала с качеством терапевтического ответа, поскольку количество спорадических и секундарных случаев в положительно и отрицательно отвечающих на терапию группах было примерно одинаковым. Правда, эти данные не являются полными, т. к. родственники первой степени родства многих больных не достигли возраста риска, а сведения о наследственности части больных родственниками младшего поколения утрачены.

Наличие артериальной гипертензии (транзиторные подъемы АД до 160-170/60-100 мм.рт.ст., квалифицируемые как 2а стадия гипертонической болезни) не коррелировало с качеством терапевтического ответа: количество больных с этим видом патологии в обеих группах было практически равным (44,7 % в группе респондеров и 40,3 % в группе нереспондеров).

Также не обнаружило корреляции с качеством терапевтического ответа и наличие кардиальной патологии, выявляемой при ЭКГ как диффузные изменения миокарда (84,2 % и 87,1 % в группе респондеров и нереспондеров соответственно). Женский пол в 1,6 раза чаще коррелировал с положительным терапевтическим ответом, тогда как мужской — в 3,4 раза чаще с отрицательным.

Курение табака в 6,2 раза чаще отмечено среди нереспондеров: 10 из 11 курящих хуже реагировали на лечение амиридином.

Не обнаружено корреляции между уровнем образования и качеством терапевтического ответа: число пациентов, имеющих начальное, среднее и высшее образование, было примерно равным в обеих группах.

Применение большей дозы препарата (80 мг в сутки) в 1,9 раза чаще приводило к положительному лечебному эффекту, чем применение суточной дозы, равной 40мг.

Ни по одному из показателей достоверных различий между группой респондеров и нереспондеров получено не было, поэтому заключение может иметь только условную долю вероятности.

По-видимому, не являются предикторами терапевтической эффективности: клиническая форма БА, возраст к началу терапии, наличие родственников 1-й степени родства, страдающих первичной дегенеративной деменцией, сопутствующая церебральная и кардиальная патология и уровень полученного образования.

Возможными предикторами положительного терапевтического ответа могут быть женский пол, амнестический тип инициального этапа, более позднее начало болезни и этапа умеренной деменции, более короткий период времени до начала терапии и большая лечебная доза препарата (80 мг по сравнению с 40 мг в сутки).

Возможными предикторами отрицательного терапевтического ответа могут быть: мужской пол, так называемый очаговый тип инициального этапа и табакокурение.